Forscher des Boston Children's Hospital haben eine genetische Ursache für schwere Fettleibigkeit identifiziert, die zwar selten ist, aber neue Fragen zur Gewichtszunahme und zum Energieverbrauch in der allgemeinen fettleibigen Bevölkerung aufwirft. Die Forschung, die am 19. Juli in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, umfasste genetische Untersuchungen an mehreren Gruppen fettleibiger Menschen und Experimente an Mäusen.
Mäuse mit der genetischen Mutation nahmen an Gewicht zu, obwohl sie die gleiche Menge an Nahrung zu sich nahmen wie ihre normalen Gegenstücke; das betroffene Gen, Mrap2, hat ein menschliches Gegenstück (MRAP2) und scheint an der Regulierung des Stoffwechsels und der Nahrungsaufnahme beteiligt zu sein.
"Diese Mäuse verbrennen das Fett nicht, sie h alten es irgendwie fest", sagt der leitende Forscher der Studie Joseph Majzoub, MD, Leiter der Endokrinologie bei Boston Children's. „Mäuse mit der genetischen Mutation nahmen an Gewicht zu und wir fanden ähnliche Mutationen in einer Kohorte fettleibiger Menschen.“
Das vom Mrap2-Gen erzeugte Protein scheint die Signalübertragung an einen Rezeptor im Gehirn namens Mc4r zu erleichtern, der als Teil einer größeren Signalkette, die an der Energieregulierung beteiligt ist, hilft, den Stoffwechsel zu steigern und den Appetit zu verringern. Fettzellen produzieren das Hormon Leptin und veranlassen Rezeptoren im Gehirn, die Produktion eines zweiten Hormons, αMSH, anzuregen. Mc4r erkennt dieses Hormon mit Hilfe von Mrap2, was zu einer Verringerung des Appetits und des Gewichts führt. Es ist bekannt, dass Mutationen in dieser Signalkette, einschließlich Mutationen in Mc4r, die Wahrscheinlichkeit von Fettleibigkeit erhöhen.
Majzoub, Erstautor Masato Asai, MD, PhD, jetzt an der Nagoya University in Japan, und Kollegen untersuchten Mäuse, bei denen das Mrap2-Gen sowohl insgesamt als auch nur im Gehirn ausgesch altet war. In beiden Fällen wuchsen die Mäuse auf etwa das Doppelte ihrer normalen Größe. Die Gewichtszunahme war am größten, wenn beide Kopien von Mrap2 ausgesch altet waren, aber die Mäuse zeigten immer noch eine Gewichtszunahme und einen gesteigerten Appetit mit einer Arbeitskopie des Gens. Die Gewichtszunahme war bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen. Außerdem hatten die Mäuse ohne Mrap2 eine übertriebenere Gewichtszunahme, wenn sie mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, als normale Mäuse.
Überraschenderweise nahmen die Mäuse ohne Mrap2 zwar anfangs nicht mehr zu, nahmen aber dennoch schneller zu als die Kontrollen. Später nahm ihr Appetit zu und sie nahmen weiterhin mehr Gewicht zu als die Kontrollgruppe, selbst wenn sie sich an die gleiche Diät und Futtermenge hielten. Am Ende mussten die mutierten Mäuse um 10 bis 15 Prozent unterfüttert werden, um die gleiche Gewichtszunahme wie ihre normalen Artgenossen zu zeigen. Sobald sie von der eingeschränkten Diät befreit wurden, nahm ihre Gewichtszunahme zu.
Um das Gen beim Menschen zu untersuchen, arbeitete Majzoub mit Sadaf Farooqi, MD, PhD, von der University of Cambridge und anderen zusammen, um Gruppen von übergewichtigen Patienten aus der ganzen Welt zu untersuchen. Das Team fand vier Mutationen im menschlichen Äquivalent von Mrap2 unter den 500 Personen, alle bei Patienten mit schwerer, früh einsetzender Fettleibigkeit; jeder der vier betroffenen Patienten hatte nur eine Kopie der Mutation.
Während der Befund darauf hindeutet, dass diese seltenen Mutationen bei weniger als 1 Prozent der fettleibigen Bevölkerung direkt Fettleibigkeit verursachen, vermuten die Forscher, dass andere Mutationen im Gen häufiger auftreten und mit anderen Mutationen und Umweltfaktoren interagieren könnten, um dies zu verursachen häufigere Formen von Fettleibigkeit. „Wir fanden andere Mutationen, die das Gen nicht so eindeutig schädigten“, bemerkt Majzoub. "Es ist möglich, dass einige dieser häufigeren Mutationen tatsächlich pathogen sind, insbesondere in Kombination mit anderen Genen im selben Signalweg."
Eine faszinierende Theorie, die so genannte Thrifty-Gene-Hypothese, besagt, dass seltene Mutationen in Genen wie Mrap2 existieren, weil sie den Menschen in Zeiten schwerer Hungersnöte einen evolutionären Vorteil verschafften. Weitere Untersuchungen darüber, wie diese Mutationen funktionieren, könnten einen Einblick in die Mechanismen des Körpers zur Energiespeicherung und -nutzung geben. In der vorliegenden Studie hat das Labor nichts beobachtet, was erklären könnte, warum die mutierten Mäuse mehr Nahrungsenergie speichern, wie z. B. einen Unterschied im Aktivitätsniveau oder in der Wärmeabgabe.
Majzoub und seine Kollegen freuen sich darauf, den Umfang der Forschung zu erweitern, weitere Populationen fettleibiger Menschen zu untersuchen, einschließlich Messungen ihrer Aktivität und Ernährung, sowie weiter zu erforschen, wie das Gen die Energiebilanz verändert.
