Die Proteinproduktion oder -translation ist laut den Forschern des Whitehead Institute eng mit einer hochgradig konservierten Stressreaktion gekoppelt, auf die Krebszellen für ihr Überleben und ihre Vermehrung angewiesen sind. In Mausmodellen von Krebs unterbricht eine gezielte therapeutische Hemmung der Translation diese Überlebensreaktion, verlangsamt das Tumorwachstum dramatisch und macht arzneimittelresistente Tumore potenziell anfällig für andere Therapien.
Von Hefen über Würmer bis hin zum Menschen helfen diese Stressreaktion und ihr primärer Regulator, der Hitzeschockfaktor 1 (HSF1), normalen Zellen, sich an raue Umgebungen anzupassen, einschließlich des Vorhandenseins von Schwermetallen, hohen Salzkonzentrationen und niedrigen Sauerstoffwerten, und natürlich erhöhte Temperaturen.
"In einer perversen Wendung des Schicksals nutzen Krebszellen diese unglaublich alte Überlebensstrategie - die Hitzeschockreaktion - aus, um ihnen zu helfen, trotz der besten Bemühungen unserer eigenen natürlichen Abwehrkräfte und ausgeklügelter Therapeutika zu überleben, um sie zu töten “, sagt Whitehead-Mitglied Susan Lindquist. „Und über all das hinaus finden wir, dass es ihnen nicht nur beim Überleben hilft, sondern auch beim Aufblühen!“
In allen Tumor- und Krebsarten verlassen sich Krebszellen auf die Hitzeschockreaktion und HSF1, um die Produktion großer Mengen an Proteinen und den hohen Energiebedarf zu unterstützen, der zum Vorantreiben von Malignität erforderlich ist. Dementsprechend haben Forscher HSF1 als potenzielles therapeutisches Ziel ins Auge gefasst, aber solche Transkriptionsregulatoren waren notorisch schwer anzugreifen. Durch die Feststellung, dass die Proteintranslation eng mit der HSF1-Aktivität verbunden ist, haben Whitehead-Wissenschaftler möglicherweise einen Ansatz zur Kontrolle der überaktiven Hitzeschockreaktion von Krebszellen identifiziert. Ihre Arbeit wird in der dieswöchigen Ausgabe der Zeitschrift Science beschrieben.
"Die genetischen Untersuchungen, die wir in Zusammenarbeit mit dem Broad Institute durchgeführt haben, und die Arzneimitteluntersuchungen, die von Sandro Santagata (Postdoktorand im Lindquist-Labor) durchgeführt wurden, wiesen alle auf diese Verbindung hin - dass der Prozess der Proteinproduktion HSF1 signalisiert, “, sagt Marc Mendillo, ein Postdoktorand in Lindquists Labor und Co-Autor des Science-Papiers mit Santagata. „Und diese Verbindung könnte die HSF1-Aktivierung erklären, die wir bei einem außergewöhnlich breiten Spektrum menschlicher Krebsarten beobachtet haben.“
Santagatas Screens identifizierten eine Verbindung, die besonders wirksam bei der Unterbrechung der Translation und der HSF1-Aktivität war. Mitarbeiter der Boston University synthetisierten ein Analogon dieser Verbindung namens Rohinitib (RHT), das noch wirksamer ist. Normale Zellen sind relativ resistent gegenüber RHT und scheinen davon wenig betroffen zu sein. Zellen aus einem breiten Spektrum von Krebsarten reagieren jedoch empfindlich darauf - RHT, das Krebszellen in vitro zugesetzt wird, normalisiert ihren Stoffwechsel, einschließlich der für solche Zellen charakteristischen erhöhten Glukoseaufnahme, und tötet sie sogar ab. Blutkrebslinien reagieren sehr empfindlich auf RHT und zeigen die dramatischsten Auswirkungen. Bei Mäusen, denen humane myeloische Leukämietumoren implantiert wurden, hemmte RHT das Tumorwachstum stark und unterdrückte die Glukoseaufnahme, ähnlich den in vitro beobachteten Effekten.
"Ich denke, wir haben hier ein sehr einfaches, aber elegantes biologisches Prinzip gefunden, das Sinn macht", sagt Santagata. „Systeme in der Zelle, die zusammenarbeiten müssen – wie die Proteintranslation und die Hitzeschockreaktion – sind tatsächlich miteinander verbunden. Wir haben diese Verbindung mithilfe kleiner Moleküle gefunden, was bedeutet, dass wir jetzt die Werkzeuge in der Hand haben, um zu unterdrücken, was der Krebs übernommen hat.“Wir können diese Chemikalien verwenden, um die Fähigkeit der Krebszellen zu unterbinden, die Eigenschaften von HSF1 zu nutzen."
Solche Chemikalien können ausreichen, um Krebszellen aus dem Gleichgewicht zu bringen, aber der letzte Gnadenstoß muss möglicherweise von anderen Therapeutika kommen.
"Wahrscheinlich möchten Sie diese Art von Effekten im Zusammenhang mit anderen therapeutischen Interventionen haben", sagt Luke Whitesell, Onkologe und leitender Forschungswissenschaftler im Lindquist-Labor.„Wenn Sie die veränderte Physiologie von Tumoren mit etwas wie RHT gefährden würden, werden die Krebszellen weniger in der Lage sein, andere therapeutische Angriffe zu tolerieren, und das würde Ihnen wahrscheinlich wirksamere Therapien geben. Aber wir wissen nicht, was das Beste ist Kombinationen werden noch sein."
