Genomweites epigenomisches Screening kann krankheitsassoziierte Varianten lokalisieren und neuartige genetisch-epigenetische Wechselwirkungen bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse identifizieren, so neue Daten, die auf der 82. Jahrestagung der American Thyroid Association (ATA) in Québec City vorgestellt wurden, Québec, Kanada.
Da Zytokine wichtige Vermittler von Gewebeentzündungen und -infiltrationen sind, testete ein Forscherteam der Mount Sinai School of Medicine in New York City die Hypothese, dass entzündliche Zytokine, insbesondere Interferon-alpha, ein Hauptzytokin in der Ätiologie von Autoimmunerkrankungen sind Schilddrüsenerkrankungen, fördern die Dysfunktion der Schilddrüsenzellen durch epigenetische Modifikationen von Genen für autoimmune Schilddrüsenerkrankungen. Es wurde auch gezeigt, dass Interferon-alpha (IFNa) autoimmune Schilddrüsenerkrankungen auslöst, wenn es als therapeutisches Mittel verwendet wird. Die Forscher hatten zuvor gezeigt, dass IFNa die mRNA-Expression der wichtigsten AITD-Empfindlichkeitsgene in beiden Zelllinien und einem Mausmodell der IFNa-Schilddrüsenexpression erhöht.
Forscher kartierten Modifikationen von Histonmustern [Histon H3 mono- und trimethyliert an Lys-4 (H3K4me1 und H3K4me3)], die durch IFNa an diesen Loci induziert wurden, unter Verwendung von ChIP-seq in menschlichen Schilddrüsenzellen. ChIP-seq-Daten wurden mit RNA-seq- und bioinformatischen Analysen integriert. Die Integration von ChIP-seq- und RNA-seq-Daten zeigte, dass signifikant hochregulierte Signalwege Gene enthielten, die durch eine H3K4me3-Anreicherung in den 5'-Regionen gekennzeichnet waren, was eine Korrelation zwischen H3K4me3 und Signalwegaktivierung durch IFNa demonstrierte. Die meisten hochregulierten Gene/Signalwege sind an der angeborenen Immunität und Abwehrreaktion des Wirts beteiligt. IFNa induzierte Anreicherung von H3K4me1 hauptsächlich in nichtkodierenden Genregionen.
Die Forscher nutzten als nächstes das Potenzial von H3K4me1, um regulatorische Regionen zu markieren, um funktionelle AITD-assoziierte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) zu identifizieren. Ein AITD-assoziiertes SNPs im Thyreoglobulin (TG)-Gen wurde durch Anreicherung von H3K4me1 markiert. Derselbe SNP wurde zuvor von uns durch bioinformatische Analysen gefolgt von ChIP-, Luciferase-Reporter- und siRNA-Assays gezeigt, um den Interferon-regulatorischen Faktor-1 (IRF1) zu binden und die TG-Promotoraktivität in einer Allel-abhängigen Weise zu modulieren.
"Es ist allgemein bekannt, dass Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse aus Wechselwirkungen zwischen genetischen und umweltbedingten Faktoren resultieren. Bis jetzt war jedoch das komplexe Zusammenspiel zwischen Genen und intra- und extrazellulären Faktoren zur Auslösung pathologischer Autoimmunreaktionen undefiniert “, sagte Douglas Forrest, PhD, vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
