Neues genetisches Ziel für diuretische Therapie gefunden

Neues genetisches Ziel für diuretische Therapie gefunden
Neues genetisches Ziel für diuretische Therapie gefunden
Anonim

Forscher der University of Cincinnati haben ein neues genetisches Ziel für die diuretische Therapie bei Patienten mit Flüssigkeitsüberladung identifiziert – wie bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, Leberzirrhose oder Nierenversagen.

Diese Ergebnisse, die am 30. Juli in der Online-Vorabausgabe der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) vorgestellt wurden, könnten zur ersten neuen Diuretika-Therapie seit 25 Jahren führen und Patienten mit Diuretika-Resistenz helfen.

Manoocher Soleimani, MD, Professor und Leiter der Abteilung für Nephrologie und Bluthochdruck, sagt, dass die Rolle von Diuretika darin besteht, die Urinausscheidung zu erhöhen und Patienten dabei zu helfen, sich von überschüssiger Flüssigkeit zu befreien, wenn ihre Nieren dazu nicht in der Lage sind.

"In den letzten Jahrzehnten haben Ärzte Diuretika entweder allein oder in Kombination verwendet, um Patienten mit Wassereinlagerungen zu helfen", sagt er und fügt hinzu, dass dies bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Nierenversagen oder anderen schweren Krankheiten auftreten kann. „Das weltweit am häufigsten verwendete Diuretikum ist Hydrochlorothiazid, das die Fähigkeit der Nieren, Wasser zu speichern, hemmt; diese Medikamente können auch zur Senkung des Blutdrucks eingesetzt werden. Der Grund, warum sie so weit verbreitet sind, ist, dass sie mild sind und keine Ursache verursachen starker Flüssigkeitsverlust.

"Allerdings wirken sie nicht bei jedem Patienten."

In dieser Studie untersuchten die Forscher die spezifischen Segmente der Nieren, die sogenannten Tubuli, und die dort arbeitenden salzabsorbierenden Gene.

"Der NaCl- oder Natriumchlorid-Co-Transporter (NCC) wird von Hydrochlorothiazid und Arzneimitteln dieser Klasse angegriffen; er befindet sich in unmittelbarer Nähe des Chlorid-absorbierenden Transporters Pendrin, die beide absorbieren Salz in der Niere", sagt Soleimani.„Wenn Pendrin aus dem Körper entfernt wird, hat dies keine Auswirkungen auf die Salzausscheidung. Wir dachten, dass Pendrin vorhanden ist, um die NCC-Funktion in irgendeiner Weise zu unterstützen, und durch die Verwendung von Knockout-Tiermodellen in dieser Studie fanden wir heraus, dass sich diese beiden Gene gegenseitig kompensieren füreinander, und wenn NCC nicht funktioniert, springt Pendrin ein, um seine Arbeit zu erledigen."

Er sagt, gentechnisch veränderte Tiermodelle ohne NCC hätten eine regelmäßige Urinausscheidung und Salzausscheidung; die gleichen Ergebnisse traten bei Modellen ohne Pendrin auf. Modelle, denen beide Gene fehlten, verloren jedoch große Mengen an Salz, waren 40 Prozent kleiner und produzierten ein übermäßiges Urinvolumen.

"Mäuse, denen beide Gene fehlten, entwickelten nicht nur einen großen Volumenmangel, sondern auch Nierenversagen", sagt Soleimani. „Wir konnten zeigen, dass all diese Probleme auf Salzverschwendung zurückzuführen sind; als wir diese Modelle wieder auf eine salzreiche Ernährung umstellten, waren die Probleme, einschließlich Elektrolytanomalien und Volumenmangel, alle nach nur einer Woche behoben."

Soleimani sagt, dass diese Ergebnisse zu einer gezielten diuretischen Therapie führen könnten, die Pendrin hemmt und Patienten mit schwerer Flüssigkeitsüberladung, die möglicherweise nicht gut auf Hydrochlorothiazid ansprechen, weiter hilft.

"Durch die Gabe eines Pendrin-Inhibitors in Verbindung mit Thiazid, einem milden Diuretikum, könnte es die Flüssigkeitsretention erheblich lindern, eine weitere Behandlungsoption bieten und die Behandlungsergebnisse verbessern", sagt er.

Diese Studie wurde durch einen Merit Review Award der U.S. Veterans Administration, des National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases der National Institutes of He alth, des Center on Genetics of Transport and Epithelial Biology, der U.S. Renal Care Organization finanziert und UC.

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