Die Chemotherapeutika, die erforderlich sind, um eine häufige Form der Leukämie bei Erwachsenen in Remission zu bringen, können zu DNA-Schäden beitragen, die bei einigen Patienten zu einem Rückfall der Krankheit führen können, legen die Ergebnisse einer neuen Studie nahe.
Die Forschung eines Teams von Ärzten und Wissenschaftlern der Washington University School of Medicine in St. Louis wird am 11. Januar in der Online-Vorabausgabe von Nature veröffentlicht.
Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist die anfängliche Behandlung mit Chemotherapie unerlässlich, um den Krebs in Remission zu bringen. Ohne sie würden die meisten Patienten innerhalb weniger Monate sterben. Trotzdem sterben etwa 80 Prozent der AML-Patienten innerhalb von fünf Jahren, wenn die Chemotherapie den Krebs nicht in Remission hält und die Krankheit zurückkehrt.
Die Ergebnisse der neuen Forschung belegen eine Theorie, an der Wissenschaftler seit langem festh alten: Die Chemotherapie trägt zum Rückfall von Krebspatienten bei, indem sie die DNA schädigt und neue Mutationen erzeugt, die es Tumorzellen ermöglichen, sich zu entwickeln und gegen die Behandlung resistent zu werden.
"Die Mutationen bei AML-Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, unterscheiden sich von denen im Primärtumor, und sie weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verräterische Signatur von DNA-Schäden auf", sagt Seniorautor John F. DiPersio, MD, PhD, Virginia E. und Sam J. Golman Professor für Medizin und Leiter der Abteilung für Onkologie. "Dies deutet darauf hin, dass Mutationen in den Rezidivzellen durch die Chemotherapeutika beeinflusst werden, die die Patienten erh alten."
Chemotherapie ist dafür bekannt, die DNA sowohl von Krebszellen als auch von gesunden Zellen zu schädigen. Aber bis jetzt haben Wissenschaftler nur wenige direkte Beweise dafür, dass die Chemotherapie selbst die Entwicklung von Krebszellen beeinflusst und zum Wiederauftreten der Krankheit beitragen kann. Die Forscher vermuten, dass dieses Phänomen nicht nur bei AML vorkommt und auch bei anderen Krebsarten auftreten kann.
"Chemotherapeutika sind absolut notwendig, um Leukämiepatienten in Remission zu bringen, aber wir zahlen auch einen Preis in Bezug auf DNA-Schäden", sagt Co-Autor Dr. Timothy J. Ley, der von Lewis T. und Rosalind B. Apple-Professor für Onkologie. „Sie können bei vielen verschiedenen Krebsarten zum Fortschreiten der Krankheit und zum Rückfall beitragen, weshalb es unser langfristiges Ziel ist, gezielte Therapien zu finden, die auf den für den Krebs eines Patienten spezifischen Mutationen basieren, anstatt Medikamente zu verwenden, die die DNA weiter schädigen.“
Für die aktuelle Studie sequenzierten Wissenschaftler des Genome Institute der Washington University die Genome – die gesamte DNA – von Krebszellen vor und nach einem Rückfall bei acht Patienten mit AML und verglichen die genetischen Sequenzen mit gesunden Zellen derselben Patienten. Die Daten ermöglichten es ihnen im Wesentlichen, die Entwicklung von Krebszellen bei jedem Patienten abzubilden.
Alle Patienten erhielten Cytarabin und ein Anthracyclin-Medikament, um eine Remission herbeizuführen, sowie eine zusätzliche Chemotherapie, um zu verhindern, dass der Krebs zurückkehrt. Mithilfe einer am Genome Institute entwickelten Technologie isolierten die Forscher die DNA-Segmente, die jede Mutation in den Proben von Krebszellen enthielten, und sequenzierten diese Regionen jeweils fast 600 Mal, weit mehr als die üblichen 30 Mal, was die statistische Genauigkeit der Ergebnisse.
Die Forscher fanden heraus, dass die rezidivierten Krebszellen nicht so viele neue Mutationen enthielten, wie einige vorhergesagt hatten. Obwohl die rezidivierten Zellen bei allen Patienten einige Mutationen erh alten hatten, war der Prozentsatz im Vergleich zur Anzahl der Mutationen im Primärtumor relativ gering.
Die Wissenschaftler entdeckten auch eine Art Mutation in den rezidivierten Zellen, die mit DNA-Schäden in Verbindung gebracht wird. Die Häufigkeit dieser als Transversionen bezeichneten Veränderungen war bei rezidivspezifischen Mutationen (46 Prozent) signifikant höher als bei primären Tumormutationen (31 Prozent), was darauf hindeutet, dass die Chemotherapie zu einigen dieser Mutationen beigetragen haben könnte, berichten die Forscher. Transversionen werden auch häufiger in den Tumorzellen von Lungenkrebspatienten gefunden, die rauchen.
Die Genomsequenzierung enthüllte auch zwei Hauptmuster der Evolution von Krebszellen, die mit einem AML-Rückfall in Verbindung stehen. Alle Patienten hatten einen einzigen Gründungsklon: eine Ansammlung von Krebszellen – alle mit den gleichen Mutationen – die die Leukämie definieren. Bei einigen Patienten erhält der Gründungsklon Mutationen, die es ihm ermöglichen, die Chemotherapie zu überleben und sich zum Rückfallklon zu entwickeln. In anderen Fällen überlebt ein vom Gründungsklon abgeleiteter Subklon die Chemotherapie, erhält Mutationen und entwickelt sich bei einem Rückfall zum dominanten Klon.
"Es ist derselbe Tumor, der zurückkommt, aber mit einer Wendung", sagt Co-Autor Richard K. Wilson, PhD, Direktor des Genome Institute. „Es ist immer der Gründungsklon oder ein Subklon, der mit neuen Mutationen zurückkommt, die den Zellen neue Strategien geben, um den Angriff durch welche Medikamente auch immer auf sie geworfen werden, zu überleben. Das ist sehr sinnvoll, aber es war schwer zu beweisen ohne die Sequenzierung des gesamten Genoms."
In allen Fällen konnte die Chemotherapie den Gründungsklon nicht töten, ein Hinweis darauf, dass die Ausrottung des Gründungsklons und der Subklone der Schlüssel zu einer Heilung ist.
Die Sequenzierung des gesamten Genoms der Krebszellen war für die Entdeckungen der Forscher von entscheidender Bedeutung. Die meisten Mutationen in den Rückfallproben traten in den Regionen des Genoms auf, die keine Gene enth alten, und wären übersehen worden, wenn die Forscher nur einen Teil der DNA der Patienten sequenziert hätten.
"Wenn wir uns nur die Gene ansehen, finden wir in der Regel insgesamt 10 bis 25 Mutationen bei jedem Patienten mit AML", sagt der Hauptautor und Wissenschaftler des Genome Institute, Li Ding, PhD, Research Assistant Professor of Genetics.„Das reicht nicht aus, um signifikante Veränderungen in den Mutationsmustern der primären Tumorzellen im Vergleich zu denen in den rezidivierten Zellen zu sehen. Die Gesamtgenomsequenzierung identifiziert Hunderte von Mutationen bei jedem Patienten, was uns die nötige Auflösung und das nötige Vertrauen gibt, um tiefer zu graben, um sie zu verstehen wie Krebs entsteht."
DiPersio, der regelmäßig Patienten mit AML behandelt, sagt: „Unsere vorgefasste Meinung über die klonale Evolution von AML und anderen Krebsarten wurde durch unsere Studie verändert, was darauf hindeutet, dass sie viel komplizierter und dynamischer ist, als wir ursprünglich vermutet hatten und kann sogar durch die Therapie beeinflusst werden, die zur Behandlung der Krankheit verabreicht wird."
Ungefähr 13.000 Fälle von akuter myeloischer Leukämie werden jedes Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert. Sie tritt am häufigsten bei Personen über 60 Jahren auf und wird mit zunehmendem Alter der Patienten schwieriger zu behandeln. Laut der American Cancer Society beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate für AML 21 Prozent.
Die Forschung wird vom National Human Genome Research Institute und dem National Cancer Institute der National Institutes of He alth (NIH) und der Barnes-Jewish Hospital Foundation finanziert.
Ding L, Ley TJ, Mardis ER, Wilson RK und DiPersio JF et al. Klonale Evolution bei rezidivierter akuter myeloischer Leukämie durch Gesamtgenomsequenzierung aufgedeckt. Natur. Online-Vorabveröffentlichung 11.01.2012.
