Neue synthetische Moleküle behandeln Autoimmunerkrankungen bei Mäusen

Neue synthetische Moleküle behandeln Autoimmunerkrankungen bei Mäusen
Neue synthetische Moleküle behandeln Autoimmunerkrankungen bei Mäusen
Anonim

Ein Team von Wissenschaftlern des Weizmann-Instituts hat den Spieß bei einer Autoimmunerkrankung umgedreht. Bei solchen Krankheiten, einschließlich Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis, greift das Immunsystem fälschlicherweise das Gewebe des Körpers an. Den Wissenschaftlern gelang es jedoch, das Immunsystem von Mäusen dazu zu bringen, einen der Akteure des Körpers bei Autoimmunprozessen anzugreifen, ein Enzym namens MMP9. Die Ergebnisse ihrer Forschungen erschienen kürzlich in Nature Medicine.

Prof. Irit Sagi von der Abteilung für biologische Regulation und ihre Forschungsgruppe haben Jahre damit verbracht, nach Wegen zu suchen, um Mitglieder der Enzymfamilie der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) zu lokalisieren und zu blockieren. Diese Proteine durchdringen Stützmaterialien in unserem Körper wie Kollagen, was sie unter anderem entscheidend für die Mobilisierung, Proliferation und Wundheilung der Zellen macht. Aber wenn einige Familienmitglieder, insbesondere MMP9, außer Kontrolle geraten, können sie Autoimmunerkrankungen und Krebsmetastasen unterstützen und fördern. Das Blockieren dieser Proteine könnte zu wirksamen Behandlungen für eine Reihe von Krankheiten führen.

Ursprünglich hatten Sagi und andere synthetische Wirkstoffmoleküle entwickelt, die direkt auf MMPs abzielen. Aber diese Medikamente erwiesen sich als ziemlich grobe Werkzeuge, die extrem schwere Nebenwirkungen hatten. Der Körper produziert normalerweise seine eigenen MMP-Hemmer, die als TIMPs bekannt sind, als Teil des strengen Regulierungsprogramms, das diese Enzyme in Einklang hält. Im Gegensatz zu den synthetischen Drogen wirken diese hochselektiv. Ein Arm an jedem TIMP ist genau so konstruiert, dass er in eine Sp alte im Enzym hineinreicht, die das aktive Bit schützt – ein metallisches Zinkion, das von drei Histidinpeptiden umgeben ist – und es wie einen festen Korken verschließt."Leider", sagt Sagi, "ist es ziemlich schwierig, diese Genauigkeit synthetisch zu reproduzieren."

Dr. Netta Sela-Passwell begann als M. Sc. Studentin in Sagis Labor und setzte ihre Promotion fort. Forschung. Sie und Sagi entschieden, dass sie, anstatt zu versuchen, ein synthetisches Molekül zu entwerfen, das MMPs direkt angreift, versuchen würden, das Immunsystem dazu zu bringen, MMP-9 durch Immunisierung anzugreifen. So wie die Immunisierung mit einem abgetöteten Virus das Immunsystem dazu veranlasst, Antikörper zu bilden, die dann lebende Viren angreifen, würde eine MMP-Immunisierung den Körper dazu verleiten, Antikörper zu bilden, die das Enzym an seiner aktiven Stelle blockieren.

Gemeinsam mit Prof. Abraham Shanzer vom Institut für Organische Chemie schufen sie eine künstliche Version des metallischen Zink-Histidin-Komplexes im Herzen des aktiven Zentrums von MMP9. Anschließend injizierten sie diese kleinen synthetischen Moleküle in Mäuse und untersuchten anschließend das Blut der Mäuse auf Anzeichen einer Immunaktivität gegen die MMPs. Die von ihnen gefundenen Antikörper, die sie „Metallobodies“nannten, waren ähnlich, aber nicht identisch mit TIMPS, und eine detaillierte Analyse ihrer Atomstruktur deutete darauf hin, dass sie auf ähnliche Weise funktionieren – sie greifen in die Sp alte des Enzyms ein und blockieren das aktive Zentrum. Die Metallobodies waren selektiv für nur zwei Mitglieder der MMP-Familie – MMP2 und 9 – und sie banden fest sowohl an die Mausversionen dieser Enzyme als auch an die humanen.

Wie sie gehofft hatten, wurden die Symptome verhindert, nachdem sie bei Mäusen einen entzündlichen Zustand hervorgerufen hatten, der Morbus Crohn nachahmt, wenn Mäuse mit Metallobodies behandelt wurden. „Wir sind nicht nur vom Potenzial dieser Methode zur Behandlung von Morbus Crohn begeistert“, sagt Sagi, sondern auch von dem Potenzial, mit diesem Ansatz neuartige Behandlungen für viele andere Krankheiten zu erforschen.“Yeda, der Technologietransferarm des Weizmann-Instituts, hat sich beworben für ein Patent für die synthetischen Immunisierungsmoleküle sowie die erzeugten Metallobodies.

An dieser Studie nahmen auch Dr. Orly Dym, Haim Rozenberg, Rina Arad-Yellin und Tsipi Shoham und Raanan Margalit von den Abteilungen für Strukturbiologie, Immunologie und biologische Regulation, Raghavendra Kikkeri von der Abteilung für organische Chemie, Miriam Eisenstein von der Abteilung für Unterstützung der chemischen Forschung, Ori Brenner von der Veterinärmedizin Ressourcenabteilung und Tamar Danon von der Abteilung Molekulare Zellbiologie.

Prof. Die Forschung von Irit Sagi wird vom Spencer Charitable Fund unterstützt; der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust; Cynthia Adelson, Kanada; Mireille Steinberg, Kanada; das Postdoktorandenstipendium von Leonard und Carol Berall; und das Ilse-Katz-Institut für Materialwissenschaften und Magnetresonanzforschung. Prof. Sagi ist Inhaber des Maurizio-Pontecorvo-Lehrstuhls. Diese Arbeit wurde finanziell unterstützt von Merck Serono S. A., einem Geschäftsbereich der Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland.

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