2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-20 22:37
Ein globales Team von Neurowissenschaftlern unter der Leitung von Forschern der Mayo Clinic in Florida hat das Gen gefunden, das für eine Gehirnstörung verantwortlich ist, die möglicherweise viel häufiger auftritt als bisher angenommen. In der Online-Ausgabe von Nature Genetics vom 25. Dezember sagen die Forscher, dass sie 14 verschiedene Mutationen im Gen CSF1R identifiziert haben, die zur Entwicklung der hereditären diffusen Leukoenzephalopathie mit Sphäroiden (HDLS) führen. Dies ist eine verheerende Störung der weißen Substanz des Gehirns, die im Alter zwischen 40 und 60 Jahren zum Tod führt. Menschen, die das abnormale Gen erben, entwickeln immer HDLS. Bisher erforderte eine eindeutige HDLS-Diagnose die Untersuchung von Hirngewebe bei einer Biopsie oder Autopsie.
Der Befund ist wichtig, da die Forscher vermuten, dass HDLS häufiger vorkommt als bisher angenommen, und eine genetische Diagnose nun möglich sein wird, ohne dass eine Hirnbiopsie oder Autopsie erforderlich ist. Laut dem leitenden Prüfarzt der Studie, dem Neurologen Zbigniew K. Wszolek, M. D., wurde bei einer beträchtlichen Anzahl von Personen, die in dieser Studie positiv auf das abnormale Gen getestet wurden, eine Vielzahl anderer Erkrankungen diagnostiziert. Diese Personen waren mit einem Patienten verwandt, von dem bekannt war, dass er HDLS hat, und daher wurden auch ihre Gene untersucht.
"Weil die Symptome von HDLS so unterschiedlich sind – alles von Verh altens- und Persönlichkeitsveränderungen bis hin zu Krampfanfällen und Bewegungsproblemen – wurde bei diesen Patienten fälschlicherweise entweder Schizophrenie, Epilepsie, frontotemporale Demenz, Parkinson, Multiple Sklerose, Schlaganfall oder andere Erkrankungen“, sagt Dr. Wszolek. „Viele dieser Patienten wurden daher mit Medikamenten behandelt, die nur toxische Nebenwirkungen hatten.
"Angesichts dieses Befundes haben wir möglicherweise bald einen Bluttest, der Ärzten helfen kann, HDLS zu diagnostizieren, und ich sage voraus, dass wir feststellen werden, dass es viel häufiger vorkommt, als sich irgendjemand hätte vorstellen können", sagt er.
Dr. Wszolek ist international bekannt für seine langfristigen Bemühungen, Forscher aus der ganzen Welt zusammenzubringen, um Fälle von erblichen Hirnerkrankungen zu finden und ihre genetischen Wurzeln zu entdecken.
Dr. Wszoleks Interesse an HDLS begann, als eine schwerbehinderte junge Frau ihn 2003 aufsuchte und erwähnte, dass andere Mitglieder ihrer Familie betroffen seien. Die HDLS-Diagnose wurde von seinem Kollegen in der Mayo-Klinik, Dennis W. Dickson, M. D., gestellt, der die Autopsiebefunde des Onkels der Patientin überprüfte, bei dem zuvor fälschlicherweise Multiple Sklerose diagnostiziert worden war, und anschließend Dr. Wszoleks Patientin und ihr Vater. Alle Familienmitglieder hatten HDLS.
Dr. Dickson hatte andere Fälle von HDLS aus Florida, New York, Oregon und Kansas in der Gehirnbank der Mayo-Klinik in Florida identifiziert und kannte eine große Verwandtschaft in Virginia mit ähnlicher Pathologie, basierend auf einer Präsentation auf der Jahrestagung der American Association of Neuropathologists. Durch konzertierte Anstrengungen gelang es Dr. Wszolek und Mitarbeitern der University of Virginia, DNA-Proben von der Virginia-Verwandtschaft zu erh alten. Dr. Wszolek suchte auch nach anderen Fällen, insbesondere solchen, die in der Neuropathologie-Literatur beschrieben worden waren, und er konnte Proben aus Norwegen, dem Vereinigten Königreich, Deutschland und Kanada und anderen Standorten in den USA erh alten. Er und sein Team von Ermittlern und Mitarbeiter haben seitdem Studien veröffentlicht, die die klinischen, pathologischen und bildgebenden Merkmale der Erkrankung beschreiben, und sie haben fünf internationale Tagungen zum Thema HDLS abgeh alten.
In dieser Studie, an der 38 Forscher aus 12 Institutionen in fünf Ländern teilnahmen, leitete die Erstautorin der Studie, Rosa Rademakers, Ph. D., die Bemühungen, das für HDLS verantwortliche Gen zu finden. Ihr Labor untersuchte DNA-Proben von 14 Familien, in denen mindestens ein Mitglied mit HDLS diagnostiziert wurde, und verglich diese mit Proben von mehr als 2.000 krankheitsfreien Teilnehmern. Das Gen wurde schließlich mithilfe einer Kombination aus traditionellen genetischen Kopplungsstudien und kürzlich entwickelten hochmodernen Sequenzierungsmethoden gefunden. Bei den meisten untersuchten Familienmitgliedern – bei denen Mutationen im HDLS-Gen festgestellt wurden – wurde die Krankheit nicht diagnostiziert, sondern etwas anderes, was die Vorstellung unterstreicht, dass HDLS eine unterdiagnostizierte Störung ist.
Das CSF1R-Protein ist ein wichtiger Rezeptor im Gehirn, der hauptsächlich in Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns, vorhanden ist. „Wir haben in jeder von uns untersuchten HDLS-Familie eine andere CSF1R-Mutation identifiziert“, sagt Dr. Rademakers. „Alle Mutationen befinden sich in der Kinase-Domäne von CSF1R, die für seine Aktivität entscheidend ist, was darauf hindeutet, dass diese Mutationen zu einer mangelhaften Mikroglia-Aktivität führen können. Wie dies bei HDLS-Patienten zu einer Pathologie der weißen Substanz führt, ist noch nicht verstanden, aber wir haben jetzt eine wichtiger Hinweis zum Lernen."
"Bei keiner anderen Krankheit haben wir so schnell so viele betroffene Familien gefunden", sagt Dr. Wszolek. "Das sagt mir, dass diese Krankheit nicht selten, aber ziemlich häufig ist." Er fügt hinzu: „Es ist fantastisch, dass man eine Untersuchung mit einem einzigen Fall beginnen und mit der Hilfe vieler Hände zu einer Genentdeckung von Weltklasse führen kann."
Die Studie wurde von einem Mayo-Wohltäter und der Mayo Foundation finanziert. Darüber hinaus ist die Mayo Clinic in Florida ein Morris K. Udall Parkinson Research Center of Excellence, das vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke unterstützt wird.
