2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-20 22:37
Forscher haben ein Rezept entwickelt, um funktionelle Neuronen direkt aus menschlichen Hautzellen herzustellen, einschließlich solcher, die Patienten mit Alzheimer-Krankheit entnommen wurden. Laut Forschungsergebnissen, die in der Ausgabe vom 5. August der Zeitschrift Cell, einer Veröffentlichung von Cell Press, veröffentlicht wurden, könnte die neue Methode eine entscheidende Abkürzung für die Generierung von Neuronen für Ersatztherapien der Zukunft bieten. Die umgewandelten Neuronen liefern bereits erste Erkenntnisse darüber, was im Alzheimer-Gehirn schief läuft und wie erkrankte Neuronen auf die Behandlung ansprechen könnten.
In früheren Ansätzen zur Erzeugung von Neuronen aus Hautzellen mussten diese adulten Zellen zunächst in einen embryonalen Stammzellenzustand zurückversetzt werden. Diese Zellen, die als induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) bezeichnet werden, sind schwer zu bekommen – weniger als ein Prozent der Zellen werden normalerweise erfolgreich reprogrammiert. Darüber hinaus ist der gesamte Prozess zeitaufwändig und dauert Monate, um Zellen in iPS-Zellen zu überführen und sie dann zu Neuronen zu stimulieren.
"iPS-Zellen sind angesichts der Grenzen des Klonens und embryonaler Stammzellen aufregend, aber es ist immer noch ein umständlicher und langwieriger Prozess, wenn das Ziel darin besteht, Patientenzellen oder normale Zellen zu nehmen und sie als Ersatzzellen zu verwenden", sagte Asa Abeliovich von der Columbia University, leitender Autor dieser Studie.
Es gibt nicht nur Effizienzprobleme, sondern auch zunehmende Bedenken hinsichtlich der Stabilität von iPS-Zellen, sagte er. Ihre Fähigkeit, zu wachsen und jeden Zelltyp zu produzieren, macht sie zu einem Krebsrisiko. Darüber hinaus können die Zellen als Modelle zum Verständnis von Krankheitszuständen nur begrenzt verwendet werden, da die Prozesse, die zu ihrer Ableitung verwendet werden, die natürliche Biologie der Zellen "auslöschen oder überwältigen" können.
Um diese potenziellen Fallstricke zu umgehen, begann Abeliovichs Team mit bekannten Transkriptionsregulatoren und identifizierte durch einen Prozess von Versuch und Irrtum einen Cocktail von Faktoren, die menschliche Hautzellen in Neuronen verwandeln könnten. Obwohl der Prozess anfangs nicht sehr effizient war, verfeinerten sie das Protokoll und wandelten schließlich etwa 50 Prozent der Zellen um.
"Es ist ein riesiger Sprung gegenüber dem iPS-basierten Prozess", sagte er. Es ist auch effizienter als eine ähnliche Methode, die kürzlich von einer anderen Gruppe entwickelt wurde.
Bei der Untersuchung in einer Schale konnten die aus gesunden Hautzellen stammenden Neuronen feuern und Signale empfangen, genau wie normale Neuronen. Darüber hinaus konnten sich die umgewandelten Zellen, wenn sie in die Gehirne von sich entwickelnden Mäusen eingesetzt wurden, mit den bestehenden Sch altkreisen verbinden. "Das sind wirklich Neuronen", sagte Abeliovich.
Die Methode kann auch Neuronen aus den Hautzellen von Patienten mit einer seltenen familiären Form der Alzheimer-Krankheit (AD) produzieren. Die AD-Neuronen sahen oberflächlich normal aus, aber bei näherer Betrachtung entdeckte Abeliovichs Team Anomalien in der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins, der Quelle für die Amyloid-Plaques, die die Gehirne von Menschen mit Alzheimer-Krankheit durchsieben. Die Neuronen zeigten auch allgemeinere Unterschiede in der Art und Weise, wie sich Proteine innerhalb der Zelle bewegen.
Abeliovich sagt, um wirklich zu verstehen, was bei der Alzheimer-Krankheit schief läuft, ist es wichtig, sich anzusehen, was in lebenden menschlichen Neuronen vor sich geht. Frühere Studien beschränkten sich darauf, die Folgen der Alzheimer-Mutationen in Tumorzellen, Hautzellen oder in Mausmodellen der Krankheit zu untersuchen.
Die potenziell aufregendste Anwendung dieser Alzheimer-Neuronen wird die Erprobung neuer Medikamentenkandidaten sein. Abeliovich merkt an, dass sich das Problem des Proteinhandels tatsächlich verschlimmerte, als die Zellen mit einem bestehenden Wirkstoffkandidaten behandelt wurden, der die Beta-Amyloid-Produktion reduziert, was zur Vorsicht gegenüber dieser speziellen Behandlung mahnt. In Zukunft plant seine Gruppe, Neuronen zu untersuchen, die aus Hautzellen von Patienten mit den häufigeren, sporadischen Formen der Alzheimer-Krankheit stammen.
"Sporadische Erkrankungen machen 99 Prozent der Fälle aus und niemand weiß wirklich, ob sie ähnlich oder anders als die einfacheren genetischen Formen sind", sagte Abeliovich. „Es ist noch keine ausgemachte Sache, dass wir Antworten finden werden, aber zumindest können wir jetzt die Frage stellen. In diesem Sinne ist dies die Spitze des Eisbergs.“
