2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-20 22:37
Adipositas ist der Hauptschuldige an der weltweiten Lawine von Typ-2-Diabetes. Aber wie Übergewicht die Insulinresistenz antreibt, die Bedingung, die zu der Krankheit führen kann, ist nur teilweise verstanden. Wissenschaftler des Joslin Diabetes Center haben jetzt einen neuen Weg entdeckt, auf dem Fettleibigkeit sein Chaos anrichtet, indem sie die Produktion von Proteinen verändern, die beeinflussen, wie andere Proteine zusammengespleißt werden.
Ihre in Cell Metabolism veröffentlichten Ergebnisse könnten auf neue Ziele für Diabetes-Medikamente hinweisen.
Wissenschaftler im Labor von Mary-Elizabeth Patti, M. D., untersuchten zunächst die Proteinspiegel in der Leber von übergewichtigen Menschen und stellten fest, dass bestimmte Proteine, die das RNA-Spleißen regulieren, in der Anzahl abnehmen.
"Wenn ein Gen von der Zelle transkribiert wird, erzeugt es ein Stück RNA", erklärt Dr. Patti, der auch Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School ist. "Dieses Stück RNA kann auf verschiedene Arten aufgesp alten werden, wodurch Proteine mit unterschiedlichen Funktionen entstehen."
"Im Fall dieser Proteine, deren Produktion in der Leber fettleibiger Menschen abnimmt, verändert dieser Prozess die Funktion anderer Proteine, die dazu führen können, dass überschüssiges Fett in der Leber gebildet wird", fügt sie hinzu. "Dieses überschüssige Fett trägt bekanntlich maßgeblich zur Insulinresistenz bei."
Außerdem zeigten die Forscher, dass diese RNA-Spleißproteine in Muskelproben von fettleibigen Menschen vermindert sind.
Die Forscher fuhren fort, ein repräsentatives RNA-Splicing-Protein namens SFRS10 zu untersuchen, dessen Spiegel in Muskel und Leber sowohl bei fettleibigen Menschen als auch bei überfütterten Mäusen abfallen. Sie arbeiteten in menschlichen Zellen und in Mäusen und zeigten, dass SFRS10 dabei hilft, ein Protein namens LPIN1 zu regulieren, das eine wichtige Rolle bei der Fettsynthese spielt. Unter ihren Ergebnissen produzierten Mäuse, bei denen sie die Produktion von SFRS10 unterdrückten, mehr Triglyceride, eine Art von Fett, das im Blut zirkuliert.
"Ganz allgemein fügt diese Arbeit einen neuen Einblick hinzu, wie Fettleibigkeit eine Insulinresistenz und ein Diabetesrisiko hervorrufen kann, indem kritische Funktionen von Zellen verändert werden, einschließlich des Spleißens", sagt Dr. Patti. „Diese Informationen sollten die Suche nach anderen Genen anregen, für die Unterschiede beim Spleißen zum Risiko für Typ-2-Diabetes beitragen können. Letztendlich hoffen wir, dass die Veränderung dieser Signalwege mit Ernährungs- oder Arzneimitteltherapien die nachteiligen Folgen von Fettleibigkeit begrenzen könnte.“
Jussi Pihlajamäki und Carles Lerin von Joslin sind Co-Erstautoren der Veröffentlichung. Markku Laakso von der University of Eastern Finland hat das Projekt mitbetreut. Weitere Mitwirkende sind Tanner Boes, Joshua Schroeder, Farrell Dearie, Sarah Crunkhorn, Furkan Burak, Josep C. Jimenez-Chillaron und Allison B. Goldfine von Joslin; Paula Itkonen, Tiina Kuulasmaa und Pekka Miettinen von der University of Eastern Finland; Thomas Floss und Wolfgang Wurst von der Technischen Universität München; Peter Park vom Kinderkrankenhaus Boston; Imad Nasser vom Beth Israel Deaconess Medical Center; Zhenwen Zhao und Yan Xu von der Indiana University School of Medicine; und Zhaiyi Zhang, Hongmei Ren, Andrew J. Morris und Stefan Stamm von der University of Kentucky/Lexington. Hauptfinanzierer waren die National Institutes of He alth und die Lilly Foundation.
