Schlüsselstoffwechselweg, der an der hartnäckigen Form von Brustkrebs beteiligt ist

Schlüsselstoffwechselweg, der an der hartnäckigen Form von Brustkrebs beteiligt ist
Schlüsselstoffwechselweg, der an der hartnäckigen Form von Brustkrebs beteiligt ist
Anonim

Mit einem neuen In-vivo-Screening-System haben Forscher des Whitehead Institute ein Protein im Serin-Biosyntheseweg identifiziert, das bei Östrogenrezeptor (ER)-negativem Brustkrebs essentiell ist – einer notorisch schwer zu behandelnden Krankheit, die mit einem niedrigen Fünf- Jahresüberlebensraten.

Wenn die Expression des Gens, das dieses Protein kodiert - Phosphoglycerat-Dehydrogenase oder PHGDH - in Tumoren und Zelllinien mit einem Übermaß an diesem Protein unterdrückt wird, sinkt laut den Forschern die Zellwachstumsrate deutlich.

Wie diesen Monat in Nature berichtet wurde, konzentrierte sich der In-vivo-Screen auf 133 metabolische Gene, von denen die Forscher voraussagten, dass sie für die Tumorentstehung notwendig sind. Mittels RNA-Interferenz (RNAi) zielte der Erstautor Richard Possemato auf diese Gene in menschlichen Brustkrebszellen, die in Mäuse implantiert wurden.

"Unser Ziel für diese Studie war es, in vivo nach essentiellen Krebsgenen zu suchen, wo die Metabolitenspiegel wahrscheinlich angemessener sind als in einem In-vitro-Modellsystem", sagt Possemato, ein Postdoktorand im Labor von Whitehead Mitglied David Sabatini.

In-vivo-Screening bietet ein realistischeres Verständnis dafür, was in einem lebenden Organismus funktionieren würde, anstatt in der künstlichen Umgebung einer Petrischale. Während des Screenings identifizierten Possemato und Kollegen PHGDH, das bei ungefähr 70 % der ER-negativen Brustkrebspatientinnen überexprimiert wird, als wesentlich für das Tumorwachstum. Das PHGDH-Protein ist eines von drei Enzymen, die am metabolischen Serin-Biosyntheseweg beteiligt sind.Krebszellen verändern ihren Stoffwechsel im Interesse eines schnellen Wachstums, und hohe PHGDH-Spiegel scheinen eine solche Stoffwechselveränderung voranzutreiben. Als Possemato die PHGDH-Proteinproduktion in Brustkrebszelllinien mit erhöhten Spiegeln davon unterdrückte, hörten die Zellen auf zu proliferieren.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass PHGDH ein vielversprechendes Ziel für die Arzneimittelentwicklung bei ER-negativem Brustkrebs darstellen könnte.

"Wir glauben, dass dies eine gewisse therapeutische Relevanz hat, wenn ein Inhibitor dieses Enzyms Auswirkungen auf die Zellen haben würde, die wir identifiziert haben und die dazu neigen, dieses Enzym zu überexprimieren", sagt Sabatini, der auch Biologieprofessor am MIT ist. „Durch RNAi haben wir den Grundsatzbeweis erbracht, aber ob ein Medikament gegen dieses Protein wertvoll wäre, bleibt abzuwarten.“

Sabatini ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Agios Pharmaceuticals.

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