Direkter Beweis dafür, wie T-Zellen im „Standby“-Modus bleiben: Studie bietet Mittel zur Aktivierung von T-Zellen zur Bekämpfung von Krankheiten ohne antigene Auslöser

Direkter Beweis dafür, wie T-Zellen im „Standby“-Modus bleiben: Studie bietet Mittel zur Aktivierung von T-Zellen zur Bekämpfung von Krankheiten ohne antigene Auslöser
Direkter Beweis dafür, wie T-Zellen im „Standby“-Modus bleiben: Studie bietet Mittel zur Aktivierung von T-Zellen zur Bekämpfung von Krankheiten ohne antigene Auslöser
Anonim

Unsere T-Zellen – die weißen Blutkörperchen, die als Polizei des Immunsystems fungieren – befinden sich die meiste Zeit in einem, wie Immunologen es nennen, „Ruhezustand“, einer Art Standby-Modus. Seit Jahren fragen sich Wissenschaftler, ob Ruhe standardmäßig auftritt oder ob T-Zellen daran arbeiten müssen, stumm zu bleiben. Jetzt liefern Forscher des Wistar Institute den ersten direkten Beweis dafür, dass ein Protein namens Foxp1 diesen Ruhezustand in T-Zellen aktiv aufrechterhält, bis die Zellen von anderen Teilen des Immunsystems aufgerufen werden.

Ihre Ergebnisse, die vor der Druckveröffentlichung online in Nature Immunology erscheinen, könnten es Forschern eines Tages ermöglichen, T-Zellen zu aktivieren, um Krankheiten wie Krebs zu bekämpfen, die vom Immunsystem unentdeckt oder unerkannt bleiben können. Tatsächlich berichten die Forscher, dass das Aussch alten des Foxp1-Proteins in Mäusen T-Zellen aktiviert, wodurch die Zellen in ihrer Überwachungsfunktion arbeiten können.

"Die T-Zell-Ruhe war ein großes Rätsel in der Immunologie mit einigen offensichtlichen und tiefgreifenden Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten durch Manipulation des Immunsystems", sagte Hui Hu, Ph.D., leitender Autor der Studie und Assistenzprofessor in das Immunologieprogramm am Wistar Institute. „Wir glauben, dass wir Beweise dafür geliefert haben, dass Ruhe nicht nur ein passiver Standardzustand ist, und wir beginnen jetzt, die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die dies geschieht.“

Reife T-Zellen werden in der Thymusdrüse erzeugt, einem Organ, das sich vor dem Herzen befindet, und treten dann in die Peripherie aus.Dort befinden sich diese T-Zellen in einem "naiven" Ruhezustand und warten auf Befehle zum Handeln. Die Aktivierung erfordert in erster Linie eine Antigen-präsentierende Zelle, die dem T-Zell-Rezeptor (TCR) ein Antigen (ein Partikel, das das Immunsystem als „fremd“erkennt) anbietet. Dieser aktivierte TCR ergibt dann die T-Zell-Spezifität.

Foxp1 ist ein Transkriptionsfaktor, ein Protein, das an DNA bindet und bewirkt, dass die Zelle spezifische Gene liest – oder transkribiert. Das Hu-Labor hatte zuvor gezeigt, dass das Foxp1-Protein für die T-Zell-Entwicklung im Thymus wichtig ist. Um zu verstehen, wie Foxp1 in reifen T-Zellen funktioniert, verwendeten die Forscher ein induzierbares Deletionsmodellsystem, bei dem sie wählen konnten, die Aktivität des Gens zu löschen, nachdem die Zellen bereits gereift sind.

Bei der Untersuchung dieser Foxp1-losen T-Zellen entdeckten Hu und seine Kollegen, dass naive T-Zellen ohne Foxp1 als Reaktion auf das Protein IL-7 aktiviert werden und sich vermehren, ohne Antigenauslöser.Hu und seine Kollegen entdeckten, dass Foxp1 die Expression des Rezeptors für IL-7 und einige andere Schlüsselsignale bei der Regulierung der T-Zell-Ruhe unterdrückt.

Foxp1, fanden die Forscher heraus, ähnelt einem verwandten Transkriptionsfaktor namens Foxo1, einem gut untersuchten Protein mit zahlreichen Rollen sowohl bei Krebs als auch beim Altern. In T-Zellen hilft Foxo1, die Bildung von IL-7-Rezeptoren zu induzieren, wodurch die T-Zelle das IL-7-Signal empfangen kann. Sie fanden heraus, dass Foxp1 direkt mit der DNA-Bindungsstelle von Foxo1 konkurriert, wodurch die Anzahl der IL-7-Rezeptoren, die jede T-Zelle hat, begrenzt wird. Ein solcher Wettbewerb zwischen Proteinen hilft, einen ausgeglichenen Zustand innerhalb der Zelle aufrechtzuerh alten, sagt Hu.

Zu ihren wichtigsten Erkenntnissen gehört laut Hu, dass das Entfernen von Foxp1 dazu führen kann, dass sich T-Zellen vermehren, ohne den TCR auszulösen. „Die antigene Spezifität ist das Schlüsselmerkmal von T-Zellen und unserer adaptiven Immunität“, Hu. Sagte. „Wir hätten nie gedacht, dass eine naive T-Zelle ohne Stimulation durch den T-Zell-Rezeptor aktiviert werden könnte."

"Es war so überraschend, dass die Deletion von Foxp1, im Grunde die Entfernung einer wesentlichen negativen Regulation, naive T-Zellen dazu bringen könnte, die offensichtliche Antigenerkennung zu umgehen und mit Effektorfunktionen aktiviert zu werden, " Hu.

Laut Hu untersucht sein Labor in Zusammenarbeit mit anderen Labors in Wistar nun die Möglichkeit, Foxp1 auszusch alten, um T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors zu stimulieren.

"Viele Krebsarten führen dazu, dass lokale T-Zellen effektiv nicht mehr reagieren oder "ruhen", wodurch Tumore ungehindert durch das Immunsystem wachsen können", sagte Hu. „Wir vermuten, dass die Tumorzellen den zelleigenen Ruhemechanismus ‚entführen‘könnten. Darüber hinaus sind viele Tumorantigene schwach immunogen hofft, dass das Immunsystem Krebszellen beseitigt."

Die Finanzierung dieser Studie erfolgte durch Zuschüsse an Hu von den National Institutes of He alth, der American Cancer Society und dem Wistar Institute.

Wistar-Mitarbeiter sind die Co-Erstautoren und Postdoktoranden Xiaoming Feng, Ph.D., und Haikun Wang, Ph.D., und Hiroshi Takata, Ph.D., sowie der Forschungsassistent Timothy J. Day, alle von die derzeit Mitglieder des Hu-Labors sind.

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