Weitreichende Effekte der Östrogen-Signalgebung in Brustkrebszellen abgebildet

Weitreichende Effekte der Östrogen-Signalgebung in Brustkrebszellen abgebildet
Weitreichende Effekte der Östrogen-Signalgebung in Brustkrebszellen abgebildet
Anonim

Forscher des Southwestern Medical Center hat die bisher umfassendste Messung der Wirkung von Östrogen auf Brustkrebszellen durchgeführt und zum ersten Mal gezeigt, wie unmittelbar und umfassend die Wirkung ist.

Die Ergebnisse, die am 5. Mai online und in der Druckausgabe der Zeitschrift Cell vom 13. Mai veröffentlicht wurden, könnten zu einer Reihe neuer therapeutischer Anwendungen führen und ein Modell zum Verständnis der schnellen signalabhängigen Transkription in anderen biologischen Systemen liefern.

"Wir fanden heraus, dass Östrogen-Signale sofort und direkt einen auffallend großen Prozentsatz aller RNA-Moleküle (Ribonukleinsäure) in Brustkrebszellen auf schnelle, robuste und unerwartet vorübergehende Weise regulieren", sagte Dr.W. Lee Kraus, Direktor des Cecil H. und Ida Green Center for Reproductive Biology Sciences an der UT Southwestern und leitender Autor der Studie.

Es ist seit langem bekannt, dass Östrogene eine wichtige Rolle in Brustkrebszellen spielen. Etwa zwei Drittel der Brustkrebserkrankungen enth alten Östrogenrezeptoren, die Proteine, die es der Zelle ermöglichen, auf das Hormon als mitogenes Signal zu reagieren. Östrogen ist ein anfänglicher Treiber für das Wachstum von Brustkrebs, und der Östrogenrezeptor selbst wurde als prognostischer Indikator sowie als Ziel für Antihormontherapien wie Tamoxifen verwendet.

Diese neue Studie gibt den Forschern jedoch ein viel umfassenderes Bild der Genregulation, die der östrogenabhängigen Reaktion zugrunde liegt, die die Zellteilung verursacht, sagte Dr. Kraus.

Die Studie zeigte, dass Östrogen die Verteilung und Aktivität aller drei RNA-Polymerasen und jeder Klasse von kodierender und nichtkodierender RNA reguliert. Die Forscher identifizierten auch zum ersten Mal Tausende von zuvor nicht kommentierten oder unentdeckten Östrogen-regulierten intergenischen Transkripten, was neue Wege für die zukünftige Forschung eröffnen werde, sagte er.

"Dies ist möglicherweise eine sehr ergiebige Ressource", sagte Dr. Kraus. „Wenn wir verstehen, was diese Transkripte tun, können wir sie vielleicht modulieren, um das Zellwachstum und die Reaktion auf Östrogen zu kontrollieren. Dieser Datensatz war für mein Labor transformativ. Wir untersuchen jetzt die Funktionen aller verschiedenen Klassen von früher nicht kommentierte Transkripte. Wir glauben, dass dort großes Potenzial liegt."

Unter Verwendung einer neuen Methode namens Global Run-On Sequencing (GRO-seq), die von Mitarbeitern der Cornell University entwickelt wurde, konnten die Forscher in sehr kurzer Zeit beobachten, wie Östrogen das Wachstum von Zellen auf a reguliert Molekulare Ebene. In früheren Studien mussten die Forscher Rückschlüsse auf die Gentranskription ziehen – den Prozess der Erstellung einer RNA-Kopie einer DNA-Sequenz – basierend auf Steady-State-Genexpressionsmustern oder statischen Bildern, die über Stunden und Tage aufgenommen wurden. Stattdessen bietet GRO-seq eine vergrößerte Ansicht der genomweiten Transkription, während sie stattfindet, eine virtuelle „Karte“der Position und Orientierung aller beteiligten RNA-Polymerasen mit hoher Auflösung.

"Wir haben jetzt eine Methode, mit der wir sehen können, was Östrogen tut, sobald es in die Zelle eintritt", sagte Dr. Kraus, der auch als stellvertretender Vorsitzender für Grundlagenforschung für Geburtshilfe und Gynäkologie fungiert. "Die Ergebnisse waren wirklich überraschend. Die Gene werden in sehr kurzer Zeit an- und abgesch altet."

Bei der Kartierung des Transkriptoms – aller Gene, die zu einem beliebigen Zeitpunkt in einer Zelle transkribiert werden – entdeckten Dr. Kraus und seine Mitarbeiter, dass kurze Behandlungen mit Östrogen ein Viertel aller verschiedenen Arten von RNAs regulieren, die in der Zelle produziert werden Brustkrebszelltyp.

"Dies ist eine tiefgreifende Wirkung auf das Genom und etwas, das noch nie zuvor entdeckt wurde. Es verändert im Wesentlichen ein Viertel der Transkripte, die in der Zelle produziert werden", sagte Dr. Kraus, der Cornell im vergangenen Sommer verließ Treten Sie der UT Southwestern Faculty bei.

"Sie können die Logik dieser mitogenen Reaktion wirklich erkennen", sagte er."Es geht nicht nur darum, dass Östrogen die Produktion einiger proteinkodierender Gene stimuliert. Es geht darum, dass Östrogen die Transkriptionsreaktionen im gesamten Genom koordiniert, was es ihm ermöglicht, diesen Effekt hervorzurufen."

Hauptautoren der Studie waren Dr. Nasun Hah und Charles G. Danko, beide Mitglieder des ehemaligen Kraus-Labors in Cornell. Dr. Leighton Core, Joshua Waterfall, Adam Siepel und John Lis, ebenfalls von Cornell, nahmen an der Untersuchung teil.

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