Hautkrebs im Zusammenhang mit dem Verlust von Protein, das Hautzellen zusammenhält

Hautkrebs im Zusammenhang mit dem Verlust von Protein, das Hautzellen zusammenhält
Hautkrebs im Zusammenhang mit dem Verlust von Protein, das Hautzellen zusammenhält
Anonim

In einer Studie, die am 21. Oktober online in PLoS Genetics veröffentlicht wird, haben Forscher der Stanford University School of Medicine das Fehlen eines Proteins, das für die Verbindung unserer Hautzellen wichtig ist, mit der häufigsten Art von Hautkrebs in Verbindung gebracht. Die Erschöpfung dieses Proteins namens Perp könnte ein früher Indikator für die Entwicklung von Hautkrebs sein und für die Stadieneinteilung und Erstellung von Prognosen nützlich sein.

Die Bedeutung dieser Ergebnisse kann über Hautkrebs hinausgehen, da Perp in den Auskleidungen vieler unserer inneren Organe vorkommt, wo es die gleiche Rolle spielt wie in der Haut: Aufrechterh altung der Zell-an-Zell-Anhaftung.Dies deutet darauf hin, dass Perp ein nützliches Instrument zur Klassifizierung von Tumoren in diesen inneren Organen sein könnte, die oft zu spät diagnostiziert werden, um effektiv behandelt zu werden.

Die Haut ist nach Gewicht das größte Organ des Körpers und besteht aus mehreren Schichten von Zellen, die übereinander geschichtet sind. Die untere Schicht besteht aus Basalzellen, die nach einiger Zeit der Vermehrung nach oben zur Hautoberfläche wandern und sich dabei mehrmals von einem Zelltyp zum anderen differenzieren. Die äußerste Schicht der Haut besteht hauptsächlich aus engmaschigen Plattenepithelzellen. Perp spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterh altung dieser Zell-Zell-Adhäsion in diesen Zelltypen, was unsere Haut zu einer so wirksamen Barriere gegen Krankheitserreger und toxische und allergene Substanzen macht.

Haut gehört zu einer Gewebeklasse, die zusammenfassend als Epithel bezeichnet wird. Epithelgewebe kleidet auch viele innere Organe wie Lunge, Dickdarm, Brust, Speiseröhre und Bauchspeicheldrüse aus. Die epithelialen Auskleidungen mehrerer Organe, wie die Haut, sind vielschichtig.

"Gut 90 Prozent aller menschlichen Krebserkrankungen gehen von Epithelgewebe aus", bemerkte Laura Attardi, PhD, leitende Autorin der Studie und außerordentliche Professorin für Radioonkologie und Genetik an der medizinischen Fakultät. „Epithelgewebe regenerieren sich ständig und schaffen reichlich Gelegenheit für Fehler während der DNA-Replikation, die das Tumorwachstum fördern können. Außerdem sind diese Gewebe der Umwelt besonders ausgesetzt – die Haut UV-Strahlung, der Dickdarm Karzinogenen aus der Nahrung, die Lunge dem Einatmen Toxine und so weiter."

Perp, erstmals Ende der 1990er Jahre von Attardi identifiziert, ist ein Schlüsselprotein in Desmosomen, Multiproteinstrukturen, die auf der Oberfläche von Epithelzellen zu finden sind. Desmosomen sind eine Art sogenannte Adhäsionsverbindung, Zelloberflächenmerkmale, die von einer Zelle zur nächsten heftig aneinander binden. Adhäsionsverbindungen bewirken, dass Zellen zusammenkleben und eine Barriere bilden.

Perp, eine desmosomale Komponente, webt in und aus der Oberfläche einer Zelle wie ein Faden durch einen Stoff.Der interzelluläre Schwanz des Proteins wickelt sich um Strukturen in der Zelle und verankert das Desmosom fest auf der Membran. Die nach außen gerichteten Merkmale des Desmosomes binden stark an ihre Gegenstücke auf benachbarten Zellen und bilden so eine dichte Versiegelung.

"Die Leute haben lange angenommen, dass dies die einzige Funktion der Desmosomen sei", sagte Attardi, der auch Mitglied des Stanford Cancer Center ist. Die neue Studie zeigt nicht nur, dass Desmosomen entscheidend für die Aufrechterh altung der Integrität von Epithelgewebe sind, sondern dass der Verlust von Perp, das für die Funktion von Desmosomen entscheidend ist, Krebs fördert. Die gestörte Funktion einer anderen Art von Adhäsionsverbindung wurde tatsächlich mit Krebs im Spätstadium in Verbindung gebracht. Desmosom-Störungen können jedoch früher auftreten, während der anfänglichen Entwicklung des Tumors.

Im Jahr 2005 zeigte Attardi in einer in Cell veröffentlichten Studie erstmals, dass Perp ein integraler Bestandteil von Desmosomen ist. Sie und ihre Mitarbeiter produzierten Mäuse, denen Perp fehlte, was ihnen unerwartet erlaubte, eine Rolle zu identifizieren, die Perp in der Haut spielt.Mäuse, deren Haut Perp-Mangel aufwies, zeigten Desmosomenverlust sowie Blasenbildung und erhöhte Hautzellproliferation. Darüber hinaus funktioniert bei diesen Mäusen die sogenannte p53-Tumorsuppression – ein Mechanismus, der weithin für seine Bedeutung beim Herunterfahren der Zellteilung gelobt wird, wenn genetische Schäden nicht richtig repariert werden können – nicht normal, was darauf hindeutet, dass Perp etwas bisher nicht Spezifiziertes spielte Rolle in diesem Weg. (Es wurde festgestellt, dass das p53-Protein in mindestens der Hälfte aller menschlichen Tumoren mutiert ist.)

"In dieser neuen Studie haben wir versucht, die Art und Weise nachzuahmen, wie Hautkrebs bei Menschen entsteht", sagte Attardi. Sie und ihre Kollegen setzten sowohl normale Mäuse als auch die biotechnologisch hergestellten Mäuse mit Perp-Mangel UVB-Licht aus – einem Bereich von ultravioletten Wellenlängen, von dem bekannt ist, dass er die große Mehrheit der menschlichen Hautkrebserkrankungen auslöst – und verglichen die Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen in den beiden Gruppen. Bei den Mäusen, denen Perp fehlte, traten Hauttumore schneller auf und waren sowohl häufiger als auch aggressiver als bei normalen Mäusen.

"Perp-Loss fördert Krebs auf drei verschiedene Arten", sagte Attardi. Die Wissenschaftler beobachteten die Überproduktion von Entzündungsmolekülen (die bekanntermaßen Krebs fördern), das erhöhte Überleben von Zellen, die als Reaktion auf übermäßige UVB-Strahlung Selbstmord hätten begehen sollen, und einen Verlust der Zell-Zell-Adhäsion, der dem Verlust von Desmosomen entspricht.

Zur gleichen Zeit behielten die Mäuse mit Hautkrebs im Frühstadium weiterhin die normale Funktion einer anderen Art von Adhäsionsverbindungskomplexen bei, von denen beobachtet wurde, dass sie in fortgeschrittenen Krebsstadien wie Metastasen dysfunktional sind. Was die Forscher in dieser Studie gezeigt haben, ist, dass der frühere Verlust der Desmosomfunktion allein ausreicht, um das Tumorwachstum zu fördern.

Die Forscher beobachteten auch ein erhebliches Verschwinden von Perp in biopsierten menschlichen Plattenepithelkarzinomproben. Wieder einmal schienen die alternativen Adhäsionsverbindungskomplexe, die mit späteren Stadien von Krebs in Verbindung gebracht wurden, in fast allen dieser Proben vorhanden zu sein und normal zu funktionieren, was die Idee weiter stützt, dass der Verlust von Desmosomen aufgrund von Perp-Inaktivierung ein frühes, definierendes Ereignis in sein kann Krebsprogression.

Plattenepithelkarzinome sind nach dem Basalzellkarzinom die zweithäufigste aller menschlichen Hautkrebsarten und betreffen in den Vereinigten Staaten jährlich Hunderttausende. Die Ergebnisse des Attardi-Labors könnten auch auf das Basalzellkarzinom anwendbar sein. In den Vereinigten Staaten werden jedes Jahr etwa 1 Million neue Fälle von Basalzellkarzinom, dem bei weitem häufigsten Hautkrebs, gemeldet. Glücklicherweise haben diese Krebsarten sehr hohe Heilungsraten – vor allem, weil sie so leicht zu erkennen sind, dass Tumore entfernt werden können, lange bevor sie einen gefährlichen Zustand erreichen.

Aber Epithelgewebe an vielen weit weniger zugänglichen Stellen (z. B. innere Organe wie Speiseröhre und Bauchspeicheldrüse) entwickeln Krebs, der spät erkannt wird – oft zu spät für eine wirksame Behandlung. Die meisten gesunden Epithelzellen beherbergen Desmosomen auf ihren Oberflächen, was darauf hindeutet, dass die Erschöpfung oder Funktionsstörung dieser allgegenwärtigen Strukturen zu einer Reihe verschiedener Tumorarten führen kann.

"Wir glauben, dass unsere Studie auch für andere Krebsarten relevant sein könnte, wie etwa Kopf-Hals-Krebs, der viel tödlicher ist als Hautkrebs", sagte sie. Mehr als 35.000 neue Kopf-Hals-Krebsfälle werden jedes Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert.

Ein Tumorprogressionsmarker, der früh erkannt werden könnte, könnte sich nicht nur bei der Diagnose und Einstufung von Tumoren als nützlich erweisen, sondern auch bei der Verbesserung der Behandlungsentscheidungen von Ärzten. „Man könnte eine aggressivere Behandlung bei Tumoren anwenden, denen Perp fehlt, aber Patienten mit Tumoren, die Perp haben, von den aggressivsten Behandlungen verschonen“, sagte Attardi. „Ein besseres Verständnis der Rolle dieses Proteins könnte auch auf neue therapeutische Ansätze hinweisen.“

Die Studie, deren Erstautorin Veronica Beaudry war, eine Doktorandin in Attardis Labor, wurde von den National Institutes of He alth finanziert. Andere Stanford-Co-Autoren waren Dadi Jiang, PhD, und Rachel Dusek, PhD, Postdoktoranden in Attardis Labor; wissenschaftliche Mitarbeiterin Eunice Park; Hannes Vogel, MD, Professor für Pathologie; und Stevan Knezevich, MD, PhD, Vogels ehemaliger Mitarbeiter in der Pathologie.

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