Gesamte Ausgabe der wissenschaftlichen Zeitschrift, die dem Joint Center for Structural Genomics gewidmet ist

Gesamte Ausgabe der wissenschaftlichen Zeitschrift, die dem Joint Center for Structural Genomics gewidmet ist
Gesamte Ausgabe der wissenschaftlichen Zeitschrift, die dem Joint Center for Structural Genomics gewidmet ist
Anonim

Ein multiinstitutionelles Konsortium unter der Leitung von Wissenschaftlern des Scripps Research Institute, das Joint Centre for Structural Genomics (JCSG), steht im Mittelpunkt einer Sonderausgabe der Zeitschrift Acta Crystallographica Section F. Dies ist das erste Mal in der Geschichte der monatlich erscheinenden Zeitschrift, die begutachtete Artikel über Kristallographie und Strukturbiologie veröffentlicht, dass eine ganze Ausgabe den Arbeiten eines einzigen wissenschaftlichen Zentrums gewidmet ist.

Die Ausgabe enthält 35 in Abschnitte gruppierte Artikel, die verschiedene Aspekte der Hochdurchsatz-Strukturbiologie-Pipeline von JCSG hervorheben.Kontext und unabhängige Analysen für die spezifischen Themen und Gruppen von JCSG-Papieren werden durch Übersichten bereitgestellt, die von einem bekannten Experten auf diesem Gebiet verfasst wurden. Die JCSG-Sonderausgabe finden Sie unter

"Dieses Sonderheft markiert einen Meilenstein für die Zeitschrift und möglicherweise auch für das JCSG", sagt Manfred Weiss, Sektionsredakteur der Acta Crystallographica F und Wissenschaftler am Helmholtz-Zentrum in Berlin. „Seit dem Aufkommen der strukturellen Genomik gibt es einen Engpass bei Veröffentlichungen, und mit mittlerweile über 5.000 gelösten Strukturen allein von der Protein Structure Initiative (PSI) der National Institutes of He alth (NIH) wird dieses Problem immer ernster Sonderausgabe ist ein Versuch, dieses Veröffentlichungsproblem zu lösen."

Das JCSG, das Forschungen zur Beschreibung der dreidimensionalen Strukturen von Proteinen durchführt, wird von Ian A. Wilson geleitet, Hansen-Professor für Strukturbiologie und Mitglied des Skaggs Institute for Chemical Biology bei Scripps Research.Wilson erklärt, dass das Zentrum nach einer Reihe informeller und formeller Treffen im Jahr 1999 mit Forschern von Scripps Research und anderen führenden Wissenschaftlern auf diesem Gebiet gegründet wurde, die die Notwendigkeit sahen, die Bemühungen zur Erforschung und Entwicklung der Hochdurchsatz-Strukturbiologie anzuführen.

"Das Konsortium wurde ursprünglich von einer Gruppe konzipiert, zu der John Wooley und Susan Taylor von der University of California San Diego (UCSD), Ray Stevens von Scripps, Keith Hodgson und Peter Kuhn von Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), und Scott Lesley und Pete Schultz vom Genomics Institute der Novartis Research Foundation (GNF)," sagte Wilson. „Der Zeitpunkt war für uns richtig, dieses Zentrum zu gründen – die NIH Protein Structure Initiative sollte im Jahr 2000 beginnen. was als strukturelle Genomik bezeichnet wurde, war sogar machbar."

Strukturgenomik verwendet typische Strukturbestimmungsmethoden der Röntgenkristallographie und Kernspinresonanz (NMR), erforderte jedoch den Bau von Hochdurchsatz-Pipelines, um vom Gen zur Struktur zu gelangen. Der erste Schritt bestand darin, eine solche Pipeline mithilfe ausgeklügelter Automatisierung und paralleler Verarbeitung zu konstruieren, sodass fast jede Stufe des Prozesses für den Durchsatz von der Zielauswahl über die Proteinproduktion und Kristallisation bis hin zur Strukturbestimmung optimiert werden konnte. Auf diese Weise konnte eine große Anzahl von Zielproteinen gleichzeitig angegangen werden, was es dem JCSG und anderen Hochdurchsatzzentren ermöglichte, die Möglichkeiten zu nutzen, die die Genomsequenzierungszentren boten, die begannen, eine Flut von Genomsequenzierungsdaten von Bakterien freizugeben zum Menschen mit immer größer werdender Geschwindigkeit. Daher entstand die Strukturgenomik teilweise, um die Herausforderung und Gelegenheit anzugehen, die Gensequenzen in dreidimensionale Strukturen umzuwandeln.

Das JCSG-Konsortium besteht aus Wissenschaftlern von Scripps Research, UCSD, SSRL, GNF und dem Sanford-Burnham Medical Research Institute.

Wooley, stellvertretender Vizekanzler für Forschung an der UCSD, sagt, dass diese Sonderausgabe von Acta Crystallographica die Reife der groß angelegten Zusammenarbeit zwischen diesen fünf Institutionen demonstriert. "Der Weg war nicht einfach und wäre, wie man sagt, nichts für schwache Nerven", sagte Wooley. "Diese Institutionen waren in der Lage, ein tiefes Engagement aufrechtzuerh alten und einen Rahmen für energische und rigorose Fortschritte in unserem Verständnis der Struktur-Funktions-Beziehungen von Proteinen und der Natur des Proteinuniversums bereitzustellen."

Das Verständnis von Struktur-Funktions-Beziehungen zwischen Proteinen, fügte er hinzu, ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Mechanismen des Lebens - wie Proteinkomplexe bei der Gesundheit funktionieren und was bei Krankheiten schief geht.

Die JCSG - Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft

Wilson sagt, dass das ursprüngliche Ziel der JCSG darin bestand, eine Pipeline aufzubauen, um die Machbarkeit der Anwendung von Hochdurchsatzmethoden auf die Strukturbiologie zu untersuchen und dann zu sehen, wie viele Strukturen tatsächlich in einem bestimmten Jahr gelöst werden könnten.

"Unsere Strukturgenomik-Pipeline mit hohem Durchsatz begann bescheiden in der anfänglichen Explorationsphase des PSI-1 (2000-2005), hat aber in den letzten drei Jahren in Folge mehr als 200 neuartige Strukturen pro Jahr gelöst PSI-2 (2005-2010) – eine undenkbare Leistung zu Beginn dieses Projekts – und bis heute mehr als 1.150 Strukturen“, sagte Wilson. „Die überwiegende Mehrheit dieser Strukturen wurde durch Röntgenkristallographie gelöst, aber NMR spielt jetzt eine wichtige Rolle bei der Erforschung bestimmter Proteinklassen, da Professor Kurt Wüthrich und sein Team von Scripps Research dem JCSG im letzten Teil des PSI beigetreten sind -1."

Wilson fügt hinzu, dass die Verarbeitung einer so großen Anzahl von Zielen und enormen Mengen damit verbundener Daten zur Entwicklung neuer Technologien und Methoden geführt hat, die eine Hochdurchsatz-Strukturgenomik ermöglichen und die Grenzen der Strukturbiologie erweitern. „Diese neuen Technologien wurden, wenn möglich, in frei zugängliche, webbasierte Tools und Anwendungen umgewandelt, die XtalPred, Strukturvalidierungs- und Ligand-Datenbankserver sowie das TOPSAN-Anmerkungsportal umfassen“, sagte Wilson.TOPSAN, The Open Protein Structure Annotation Network, ist eine webbasierte Plattform, die entwickelt wurde, um Informationen über dreidimensionale Strukturen von Proteinen zu sammeln, auszutauschen und zu verteilen.

Scott Lesley, Direktor für Proteinwissenschaften am GNF, fügt hinzu, dass viele der in der Protein Structure Initiative entwickelten Werkzeuge auch ihren Weg in die Mainstream-Strukturbiologie gefunden haben. „In den letzten zehn Jahren des PSI wurde alles entwickelt oder optimiert, von bestimmten molekularbiologischen Techniken über parallele Expressionsansätze bis hin zu Proteincharakterisierungsmethoden, zur Zieloptimierung und zu Mikrokristallisationstechniken“, sagte er. "Das JCSG ist jetzt in eine sehr spannende Phase eingetreten, in der wir unsere Pipeline auf anspruchsvolle biologische Systeme anwenden und eng mit Partnern in der Biologie zusammenarbeiten können."

Wilson sagt, dass die Sonderausgabe der Zeitschrift für Strukturbiologie nur eine Momentaufnahme einiger der Fülle erfolgreicher Projekte von der Gründung des Zentrums bis zur Gegenwart darstellt und nicht umfassend sein soll.

"Es ist ein Überblick über einige der aufregenden Fortschritte und interessanten Erkenntnisse, die bisher im Zentrum stattgefunden haben", bemerkte er und lenkte die Diskussion auf die Zukunft der JCSG. Unterstützt durch einen kürzlich gewährten fünfjährigen NIH-Zuschuss in Höhe von insgesamt 37,6 Millionen US-Dollar wird das Konsortium seine Pipeline zur Hochdurchsatz-Strukturbestimmung weiter betreiben. Zu den Strukturen, die die Gruppe in den nächsten fünf Jahren in Angriff nehmen will, gehören Ziele aus anspruchsvollen Systemen wie T-Zellen und Stammzellen und zusätzlich eukaryotische Proteine, Protein-Protein, Protein-RNA, Protein-DNA und andere Komplexe zu fortgesetzten Bemühungen, die strukturelle Abdeckung des „Protein-Universums“zu erweitern.

Ein Thema der Forschung des Zentrums wird das menschliche "Mikrobiom" erforschen, die Ansammlung von Mikroben, die in bestimmten Umgebungen wie dem menschlichen Verdauungstrakt leben. „Die Wechselwirkungen von Bakterien mit dem menschlichen Körper sind tiefgreifend und haben einen erheblichen Einfluss auf die Aufrechterh altung der allgemeinen menschlichen Gesundheit“, sagt Wilson."Außerdem werden sie mit Fettleibigkeit, entzündlichen Erkrankungen, Diabetes und bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht."

Stevens fasst die bisherige Arbeit des Zentrums zusammen. "Die Durchbrüche in der Genomsequenzierung haben der wissenschaftlichen Gemeinschaft eine Flut wertvoller biologischer Daten geliefert", sagte er. „Diese Daten müssen in nützliche Informationen übersetzt werden, z. B. wie die Proteinprodukte aussehen, wie sie funktionieren und wie sie in der lebenden Zelle zusammenarbeiten. Indem wir Proteinstrukturen schneller und zuverlässiger bereitstellen, erweitern wir unser Verständnis der Grundprinzipien des Lebens."

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