Gentherapie könnte eine wirksame neue Behandlung für schwere Depressionen sein

Gentherapie könnte eine wirksame neue Behandlung für schwere Depressionen sein
Gentherapie könnte eine wirksame neue Behandlung für schwere Depressionen sein
Anonim

In einem Bericht, der in der Ausgabe von Science Translational Medicine vom 20. Oktober veröffentlicht wurde, sagen Forscher des NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, dass Tier- und Humandaten darauf hindeuten, dass eine Gentherapie des Gehirns in der Lage sein könnte, Patienten mit Major zu behandeln Depressionen, die auf eine herkömmliche medikamentöse Behandlung nicht ansprechen.

Die Forscher hoffen, ihre Ergebnisse schnell in eine klinische Studie am Menschen überführen zu können, bei der dieselbe Art von Gentherapie-Modalität verwendet wird, die die Forscher zur Behandlung der Parkinson-Krankheit entwickelt haben.Eine randomisierte, verblindete, multizentrische klinische Phase-II-Studie mit 45 Patienten, bei der die Gentherapie zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wurde, wurde kürzlich beendet und die Ergebnisse werden zur Veröffentlichung vorbereitet.

"Angesichts unserer Ergebnisse verfügen wir möglicherweise über eine neuartige Therapie, die auf das abzielt, was wir heute für eine der Hauptursachen menschlicher Depressionen h alten", sagt der leitende Forscher der Studie, Dr. Michael Kaplitt, außerordentlicher Professor und stellvertretender Vorsitzender für Forschung von neurologische Chirurgie am Weill Cornell Medical College und Neurochirurg am NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

"Aktuelle Therapien für Depressionen behandeln Symptome, aber nicht die zugrunde liegenden Ursachen, und während das für viele Patienten funktioniert, könnten diejenigen mit fortgeschrittener Depression oder Depressionen, die nicht auf Medikamente ansprechen, hoffentlich von unserem neuen Ansatz profitieren", fügt Dr.Kaplitt.

Die Studie von Science Translational Medicine zeigt, dass ein als p11 bekanntes Gehirnprotein in einem einzigen kleinen Gehirnbereich, dem Nucleus Accumbens, entscheidend für die Gefühle von Belohnung und Freude ist, die bei Depressionen oft fehlen.Diese Hirnregion wurde vor allem in der Suchtforschung untersucht, aber die Unfähigkeit, Zufriedenheit mit positiven Lebenserfahrungen zu finden, ist eine der Hauptursachen für Behinderungen bei Depressionen.

Während Forscher glauben, dass Depression eine komplexe Störung ist, die wahrscheinlich eine Reihe von Gehirnbereichen und neuronalen Sch altkreisen betrifft, sagen ihre Ergebnisse, dass die Wiederherstellung von p11 den Verlauf von Depressionen beim Menschen signifikant verändern kann.

"Die Anwendung von molekularer Neurobiologie und Gentherapie bei Depressionen könnte den Umgang mit psychiatrischen Erkrankungen dramatisch verändern", sagt Dr. Kaplitt. „Unsere Ergebnisse liefern weitere Beweise dafür, dass die zugrunde liegenden Ursachen psychiatrischer Störungen auf molekulare Veränderungen in wichtigen Hirnsch altkreisen zurückzuführen sind, so dass sie weitaus ähnlicher sind wie häufige neurologische Störungen – wie die Parkinson-Krankheit – denen durch die Wiederherstellung der molekularen Funktion geholfen werden könnte.“

Die Studie führt menschliche und tierische Daten zusammen, die von einem Forscherteam von NewYork-Presbyterian/Weill Cornell sowie von Forschern der Rockefeller University, des Karolinska Institute in Schweden, des University of Texas Southwestern Medical Center und Neurologix beigesteuert wurden in Fort Lee, N.J.

Die Idee für die neue Forschung entstand in Gesprächen zwischen Dr. Kaplitt, einem Pionier der Gentherapie des Gehirns, und Dr. Paul Greengard von der Rockefeller University, einem Neurowissenschaftler, der im Jahr 2000 für seine Arbeiten zur Neurotransmission den Nobelpreis erhielt zwischen Gehirnneuronen. Im Jahr 2006 entdeckten Dr. Greengard und seine Rockefeller-Kollegen, dass das p11-Gen eine Schlüsselrolle bei Depressionen zu spielen scheint. Sie fanden heraus, dass das p11-Protein benötigt wird, um Rezeptoren, die an den Neurotransmitter Serotonin binden, an die Oberfläche von Nervenzellen zu bringen. Im Gehirn reguliert Serotonin unter anderem Stimmung, Appetit und Schlaf, und die meisten Antidepressiva versuchen, Serotonin zu regulieren.

"In Abwesenheit von p11 kann ein Neuron alle Serotoninrezeptoren produzieren, die es benötigt, aber sie werden nicht an die Zelloberfläche transportiert und ragen daher nicht heraus und binden sich an den Neurotransmitter", sagt Dr.Kaplitt.

Also beschlossen die Forscher, die Funktion des p11-Gens in Mäusen mit einem Virus zu deaktivieren, das eine siRNA - kleine Stücke doppelsträngiger RNA - produziert, die die Expression des Gens blockiert.Nachdem sie gezeigt hatten, dass dies möglich ist, entschieden sie sich dafür, die p11-Expression selektiv auf die Gehirnregion des Nucleus accumbens abzuzielen, da funktionelle MRT-Studien am Menschen bei Weill Cornell gezeigt hatten, dass diese Region bei depressiven Patienten besonders betroffen ist.

"Sich ausschließlich auf diesen Bereich zu konzentrieren, ist ziemlich neuartig, da angenommen wurde, dass er hauptsächlich mit Suchtverh alten in Verbindung steht", sagt Dr. Kaplitt.

Die Mäuse ohne p11 zeigten alle ein depressionsähnliches Verh alten. Das veranlasste Dr. Kaplitt und sein Team, das Gentherapie-Vehikel anzupassen, das sie in einer klinischen Phase-I-Studie, über die 2007 im Lancet berichtet wurde, erfolgreich bei Patienten mit Parkinson-Krankheit getestet hatte Gehirnzellen und hinterlegen eine genetische Payload im Genom von Neuronen. Diese neuen Gene produzieren dann ihr Protein.

Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendete Dr. Kaplitt das Virus, um Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) zu liefern, das Enzym, das den Neurotransmitter GABA synthetisiert.In der aktuellen Studie fügte er das p11-Gen in das Virus ein und lieferte es an den Nucleus accumbens der p11-freien Mäuse. Die Behandlung kehrte das depressionsähnliche Verh alten bei den Mäusen effektiv um.

Diese Studie berichtet auch, dass Autopsiestudien an Patienten mit schwerer Depression im Vergleich zu Personen ohne Depression signifikant reduzierte Werte des p11-Proteins in ihrem Nucleus Accumbens ergaben.

"Zusammengenommen liefern diese Studien starke Beweise dafür, dass die Aufrechterh altung eines angemessenen Spiegels dieses speziellen Proteins, p11, in diesem Belohnungsbereich des Gehirns für die Vorbeugung oder Behandlung von Depressionen von zentraler Bedeutung sein kann", sagt Dr. Kaplitt.

Die Forscher sagen, dass die hier verwendete Gentherapie nicht nur p11 wiederherstellen könnte, sondern zukünftige Forschungen möglicherweise ein kleines Molekül zur Wiederherstellung von p11 identifizieren könnten.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des Verteidigungsministeriums, der National Institutes of He alth, der Skirball Foundation, der National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression und der Swedish Royal Academy of Science finanziert.

Zu den Co-Autoren der Studie gehörten auch Brian Alexander, Margarita Arango-Lievano, Mary Vernov, Mihaela Stavarache vom NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center; Jennifer Warner Schmidt und Marc Flajolet von der Rockefeller University; Therese Eriksson und Per Svenningsson vom Karolinska-Institut; Carol Tamminga und Subroto Ghose vom Southwestern Medical Center der University of Texas; und Sergei Musatov von Neurologix Inc.

Dr. Kaplitt ist Gründer und bezahlter Berater von Neurologix Inc., das geistige Eigentumsrechte an der p11-Gentherapie für Verh altensstörungen lizenziert hat. Dr. Greengard ist Gründer und Anteilseigner von Intracellular Therapies Inc., das geistige Eigentumsrechte an p11 lizenziert hat. Dr. Kaplitt und Dr. Alexander sind Erfinder einer Patentanmeldung, die der Cornell University übertragen wurde und sich auf die p11-Gentherapie für Verh altensstörungen bezieht. Dr. Greengard und Dr. Svenningsson sind Erfinder einer Patentanmeldung der Rockefeller University im Zusammenhang mit dem p11-Gen und Verh altensstörungen.

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