Wissenschaftler zeigen, dass TAp63 Krebsmetastasen unterdrückt; Das Schwestergen des Tumorsuppressors reguliert die Produktion von Mikro-RNAs

Wissenschaftler zeigen, dass TAp63 Krebsmetastasen unterdrückt; Das Schwestergen des Tumorsuppressors reguliert die Produktion von Mikro-RNAs
Wissenschaftler zeigen, dass TAp63 Krebsmetastasen unterdrückt; Das Schwestergen des Tumorsuppressors reguliert die Produktion von Mikro-RNAs
Anonim

Lange überschattet von p53, seinem berühmten tumorunterdrückenden Geschwister, leistet das p63-Gen die härtere und wichtigere Aufgabe, die Ausbreitung von Krebs auf andere Organe zu unterdrücken, berichten Forscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas im Okt.21 Ausgabe von Nature.

Eine spezifische Form des p63-Proteins blockiert nicht nur die Metastasierung, sondern aktiviert auch das Enzym Dicer, das eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Mikro-RNAs spielt, winzigen RNA-Stücken, die eine Vielzahl von zellulären Prozessen regulieren.

"p63 ist ein Hauptregulator der Metastasierung, eine wichtige Rolle für sich, aber bisher hat niemand verstanden, wie Dicer reguliert wurde", sagte die leitende Autorin Elsa R. Flores, Ph.D., außerordentliche Professorin in der Abteilung für zelluläre und molekulare Onkologie von MD Anderson.

Dicers zentrale Rolle bei der miRNA-Regulierung deutet darauf hin, dass die p63-Dicer-Verbindung wahrscheinlich weitreichende nachgelagerte Auswirkungen auf viele andere zelluläre Prozesse hat, sagte Flores. Dicer schneidet, wie der Name schon sagt, einzelne Stücke nicht-kodierender RNA, die dann die kodierende RNA unterdrücken oder verändern können, die der Proteinproduktionsmaschinerie der Zelle mitteilt, welches Protein hergestellt werden soll.

Das Team zeigte auch, dass p63 eine miRNA aktiviert, die auch die Tumorbildung und Metastasierung unterdrückt. Metastasen sind für etwa 85 Prozent aller Todesfälle durch Krebs verantwortlich.

Frühere Studien haben gezeigt, dass mutiertes p53, das häufig bei metastasierendem menschlichen Krebs vorkommt, p63 inaktiviert.„Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Reaktivierung von TAp63 in Tumoren ohne TAp63-Expression oder in Tumoren, die mutiertes p53 exprimieren, möglicherweise Patienten mit metastasierten Erkrankungen zugute kommen könnte“, sagte Flores.

Wenn TAp63 fehlt, kommt es zur Metastasierung

Eine verwirrende Tatsache über p63 ist, dass es in einigen Tumoren überexprimiert und in anderen unterexprimiert wird. Flores erklärte, dass der Unterschied davon abhängt, welche Form des Proteins produziert wird. Das TAp63-Protein enthält einen Bereich, der für die Aktivierung nachgesch alteter Zielgene, die Zellen vor DNA-Schäden schützen, unerlässlich ist. Eine zweite Version, der diese TA-Domäne fehlt, wirkt gegen die Gene p53, p63 und p73 und ist mit dem Fortschreiten von Krebs assoziiert.

Die Forscher untersuchten die Rolle von TAp63, indem sie Mäusestämme entwickelten, denen beide Kopien des TAp63-Gens fehlten, und andere, die eine intakte und eine ausgesch altete Version aufwiesen. Sie fanden:

  • Mäuse, denen eine oder beide Kopien von TAp63 fehlten, entwickelten spontan Karzinome (Tumoren, die auf dem Epithel oder der Auskleidung eines Organs beginnen, die häufigste Art solider Tumore) und Sarkome, Tumore des Knochens, Fetts, Knorpels.Diese Tumore metastasierten häufig in Leber, Lunge und Gehirn, wie dies häufig bei Krebserkrankungen beim Menschen der Fall ist.
  • Mäuse, denen eine oder beide Kopien von p53 fehlen, entwickeln nicht-metastasierende Tumore. Mäuse, die jeweils eine Kopie von p53 und TAp63 verloren haben, entwickelten invasiven und metastatischen Krebs.
  • Mäuse ohne Kopien des p53-Gens, denen eine oder beide Kopien von TAp63 fehlen, entwickelten hochmetastasierende Karzinome und Sarkome.

Das Team fand heraus, dass Mäuse, denen nur eine Kopie von TAp63 fehlte, aggressivere Tumoren hatten als Mäuse, denen beide Kopien fehlten. Ihr Ergebnis ähnelte der jüngsten Forschung anderer, die darauf hindeutet, dass der Verlust von Dicer die gleiche Wirkung hatte – es ist schlimmer, wenn eine Kopie des Gens inaktiv ist.

Hochgradige Tumore haben niedrige Werte von TAp63, Dicer und miR-130b

Sie verglichen die Expressionsniveaus von TAp63, Dicer und der tumorunterdrückenden Mikro-RNA miR-130b in einer großen Anzahl von Proben von menschlichem Kopf- und Hals-, Lungen- und Brustkrebs und stellten fest, dass hochgradige Tumore niedrige Niveaus exprimierten von allen dreien.

Zusätzliche Experimente zeigten, dass TAp63, aber nicht p53, an die Promotorregion des Dicer-Gens bindet, wo es die Expression des Dicer-Enzyms aktivieren kann. Die erneute Expression von Dicer in TAp63-defizienten Zellen blockierte die Fähigkeit von Tumorzellen zu migrieren und einzudringen, was darauf hindeutet, dass TAp63 die Invasion durch die Regulation von Dicer unterdrückt.

In ähnlicher Weise fanden die Forscher heraus, dass TAp63 an den miR-130b-Promotor bindet und dass die Reexpression von sowohl Dicer als auch miR-130b in TAp63-defizienten Zellen zu einer stärkeren Unterdrückung der Metastasierung führt. „Dies weist darauf hin, dass TAp63 sowohl Dicer als auch miR-130 reguliert, um Metastasen zu unterdrücken“, sagte Flores.

Flores und Kollegen untersuchen, wie die andere Isoform von p63, deltaNp63, die Krebsentwicklung und Metastasierung beeinflusst. Ziel ist es, die Mechanismen der p63-Isoformen bei Krebs zu verstehen, um die zielgerichtete Therapie für Patienten mit Veränderungen im p53/p63-Signalweg zu verbessern.

Genfamilie arbeitet zusammen

Flores und Kollegen untersuchen die Gene p53, p63 und p73. „Unser Hauptziel ist es zu verstehen, wie die Familie als Ganzes funktioniert“, sagte Flores. Zum Beispiel spielt p53 eine wichtige Rolle bei der Überwachung der Zellreplikation und dem Befehl, irreparabel geschädigte Zellen selbst zu töten. Wenn p53 unterdrückt wird, wie es bei vielen Krebsarten der Fall ist, vermehren sich defekte Zellen und heizen die Krankheit an.

Therapien zur Reaktivierung von p53 wirken jedoch nicht. „Ein Grund, warum Therapien versagen, ist, dass sie nicht die ganze Familie berücksichtigen“, sagte Flores. In einer früheren Arbeit in Nature zeigten Flores und Kollegen, dass p53 einer schlechten Zelle nicht befehlen kann, sich selbst zu töten, ohne dass auch p63 und p73 aktiv sind.

Co-Autoren mit Flores sind die Co-Erstautoren Xiaohua Su, Ph.D., und Deepavali Chakravarti, Min Soon Cho, Lingzi Liu, Young Jin Gi, Yu-Li Lin, Marco Leung, alle aus der Abteilung Molekulare und zelluläre Onkologie; Chakravarti und Cho sind auch Doktoranden an der University of Texas Graduate School of Biomedical Science, einer gemeinsamen Einrichtung von MD Anderson und dem University of Texas He alth Science Center in Houston; Adel El-Naggar, M.D., Ph.D., Milind Suraokar, Ph.D., und Ignacio Wistuba, M.D., von der Abteilung für Pathologie von MD Anderson, und Chad Creighton, Ph.D., vom Dan L. Duncan Cancer Center am Baylor College of Medizin.

Forschungsgelder wurden von der American Cancer Society, der Susan G. Komen Foundation, der Hildegardo E. and Olga M. Flores Foundation, dem National Cancer Institute Cancer Center Core Grant für MD Anderson und einem Karriereentwicklungspreis für Flores bereitgestellt von MD Andersons Specialized Program in Research Excellence (SPORE) für Urogenitalkrebs, MD Andersons Lung Cancer SPORE, der Rita Allen Foundation und der V Foundation for Cancer Research.

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