Seltenes, aber tödliches Virus enthüllt potenzielle Schwäche in neuer Studie

Seltenes, aber tödliches Virus enthüllt potenzielle Schwäche in neuer Studie
Seltenes, aber tödliches Virus enthüllt potenzielle Schwäche in neuer Studie
Anonim

Das JC-Polyomavirus trifft nicht sehr oft zu, aber es ist ein gemeiner Virus, der Menschen mit geschwächtem Immunsystem, einschließlich Menschen mit AIDS, jagt und sie fast immer tötet. Jetzt hat ein internationales Team von Wissenschaftlern der Brown University, der Universität Tübingen in Deutschland und des Imperial College in London eine potenzielle Achillesferse gefunden und ein Angriffsziel darauf gem alt: Das Virus muss an ein ganz bestimmtes Zuckermolekül binden, das an der Seite baumelt die Gehirnzellen, die es angreift.

Wie die Rebellentruppen im Filmklassiker von 1977 Star Wars, die detaillierte Pläne der mächtigen Festung des Todessterns schmuggelten und dann analysierten, die sie zerstören mussten, charakterisierten die Forscher akribisch die genaue Struktur und Biologie, an die sich das Virus bindet Wirtszellen bis auf die atomare Ebene.Durch die Offenlegung eines spezifischen Ziels legt ihre Arbeit, die am 21. Oktober 2010 in der Zeitschrift Cell Host & Microbe veröffentlicht werden soll, den Tisch für den Beginn der Arzneimittelentwicklung, sagte W alter Atwood, Professor für Molekularbiologie, Zellbiologie und Biochemie an Brown und leitender Autor der neuen Studie.

"Das übergeordnete Ziel ist es, diese 'Pläne' zu bekommen und dann kleine Moleküle zu entwickeln - Medikamente, die in diesen Rezeptor passen, binden und Infektionen verhindern", sagte Atwood.

Atwood merkte an, dass dieses Papier auch das erste Mal ist, dass jemand die Struktur und Bindungsfunktionalität eines menschlichen Polyomavirus vollständig bestimmt hat. Während das JC-Polyomavirus die als PML bekannte hirnverschwendende Krankheit verursacht, sind andere in der „Familie“an Krankheiten wie Hautkrebs beteiligt.

Der Tübinger Biochemiker Thilo Stehle, ebenfalls Autor des Papiers, sagte, die "Lösung" des Virus sei eine hart erkämpfte Leistung.

"Meine Gruppe und das Atwood-Labor haben viele Jahre daran gearbeitet, die Bindungseigenschaften menschlicher Polyomaviren zu definieren", sagte er.„Letztendlich bieten unsere Ergebnisse eine leistungsstarke Plattform für die Entwicklung neuer Therapeutika, die nun auf der Grundlage der strukturellen und funktionellen Daten entwickelt werden können.“

Eine Idee kristallisieren

Wenn das Virus in Richtung einer Zelle schwebt, trifft es auf ein metaphorisches Stadtbild aus zuckerh altigen Molekülen auf seiner Oberfläche, sagte die Postdoktorandin Melissa Maginnis von Brown, eine der beiden Hauptautoren der Studie. Das Team wollte wissen, welchen der Virus auswählt.

Um einen Verdächtigen aufzuspüren, wandten sie sich an das Labor von Ten Feizi, Medizinprofessor am Imperial College in London. Nach umfangreichen Screening-Experimenten fanden Feizi und die Forscherin Angelina Palma heraus, dass das Virus es stark bevorzugt, an Sialinsäure am Ende eines Moleküls namens LSTc zu binden.

Von dort aus kristallisierte das Tübinger Team, darunter Ursula Neu, eine weitere Erstautorin, Luisa Stroh und Stehle, das Viruscapsidprotein VP1 mit LSTc für die Bildgebung mit Röntgenstrahlen in atomarer Auflösung und zeigte genau, wie das Virus und LSTc-Bindung.

In der Zwischenzeit führte das Team von Brown, darunter Maginnis und Postdoktorand Christian Nelson, Experimente durch, in denen sie nach weiteren biologischen Beweisen suchten, dass die Bindung an LSTc den entscheidenden Unterschied zwischen Infektion und Gesundheit ausmachte.

In einem Experiment mischten sie das Virus teilweise mit LSTc und teilweise mit dem sehr ähnlichen Molekül LSTb vor. Dann setzten sie jeden Gliazellen aus. Das mit LSTc vorgemischte Virus infizierte die Zellen nicht, da sie sich bereits während der Inkubation an LSTc gebunden hatten (wie ein Kind, das sich durch Naschen vor dem Abendessen den Appetit verdirbt). Das Virus, das zuvor LSTb ausgesetzt worden war, infizierte leicht die Gliazellen. Dies sagte den Forschern, dass das Virus LSTc stark „bevorzugt“.

Das Team erstellte auch mutierte Versionen des Bindungsproteins des Virus, um zu sehen, ob eine der Veränderungen seine Fähigkeit, Zellen zu infizieren, ruinieren würde. Verschiedene Änderungen, die es dem Virus erschwerten, an LSTc zu binden, verringerten auch die Wahrscheinlichkeit einer Infektion in unterschiedlichem Maße, was zeigt, dass die Bindung an LSTc zur Infektion führte, und warf auch ein Licht auf die genaue Rolle, die jeder Teilabschnitt spielt.

Der nächste Schritt – die Suche nach einem niedermolekularen Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke überquert und an das Virus bindet, so dass es nicht an LSTc binden kann – wird bereits im Labor von Dale Mierke am Dartmouth College in Angriff genommen, der Partner des Stipendiums des Teams des National Institute of Neurological Disorders and Stroke ist.

Nach all den Jahren, die sie investiert haben, wissen die Forscher jedoch, dass sie sich erst mitten im Kampf befinden.

"Die Entwicklung von Medikamenten ist ein sehr langfristiger Prozess", sagte Nelson. "Aber die Daten in diesem Papier bieten die Plattform für ein rationales Arzneimitteldesign und öffnen die Tür, um mit dem Screening von Verbindungen zu beginnen."

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