Genaktivität im Gehirn hängt vom genetischen Hintergrund ab: Implikationen für individuelle Unterschiede in der Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit

Genaktivität im Gehirn hängt vom genetischen Hintergrund ab: Implikationen für individuelle Unterschiede in der Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit
Genaktivität im Gehirn hängt vom genetischen Hintergrund ab: Implikationen für individuelle Unterschiede in der Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit
Anonim

Forscher des Allen Institute for Brain Science haben herausgefunden, dass dieselben Gene bei Personen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund unterschiedliche Aktivitätsmuster im Gehirn haben. Diese Befunde können helfen, individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit und den Nebenwirkungsprofilen von Therapeutika zu erklären und haben somit Implikationen für die personalisierte Medizin.

Die Studie ist in dieser Woche in der frühen Online-Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences verfügbar.

In dieser Studie verglichen die Autoren, wo im Gehirn jedes der 49 verschiedenen pharmazeutisch verwandten Gene in sieben genetisch unterschiedlichen Gruppen von Mäusen mit bekannter genealogischer Verwandtschaft exprimiert oder aktiviert wird. Durch die Analyse von 203 verschiedenen Hirnarealen über 15.000 dünne Gewebeschnitte kartierten sie genau, wo diese Gene aktiv sind, bis auf die Ebene einzelner Zellen. Die Gene kodieren alle für molekulare Ziele bekannter Pharmazeutika wie Antidepressiva, Antipsychotika und Schmerzmittel wie Prozac, Imitrex und Aricept.

Mehr als die Hälfte der untersuchten Gene zeigten markante, lokalisierte Unterschiede in den Expressionsmustern zwischen den verschiedenen genetischen Gruppen oder Stämmen von Mäusen. Zum Beispiel ist das Dopamin-D2-Rezeptor-Gen – das ein Wirkziel von Zyprexa kodiert, einem Medikament, das gegen Schizophrenie und bipolare Störungen eingesetzt wird – bei einem Mäusestamm in einem gedächtnisbezogenen Bereich namens entorhinaler Kortex aktiv, aber nicht bei zwei anderen.Da verschiedene Teile des Gehirns unterschiedliche Funktionen haben, haben Variationen in der Lokalisierung der Genaktivität wahrscheinlich funktionelle Auswirkungen.

"Es ist klar, dass wir, um zu verstehen, wie Gene zu Verh altens- und anderen Unterschieden zwischen Individuen und Arten führen, über die vererbten Sequenzen der Gene selbst hinausblicken müssen", sagte Allan Jones, Chief Executive Officer von Allen Institut für Hirnforschung. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass der genetische Hintergrund – die spezifische Mischung von Genvarianten, aus denen ein individuelles Genom besteht – beeinflussen kann, wie die Aktivität eines bestimmten Gens reguliert wird und wo es exprimiert wird.“

Alles zusammengenommen zeigen die Daten aus der Studie, dass engere genetische Verwandte weniger Unterschiede in den Genexpressionsmustern aufweisen, während entferntere Verwandte größere Unterschiede aufweisen. Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass die Expressionsvariationen zwischen genetischen Stämmen eher in Bereichen des Gehirns zu finden waren, die sich in jüngerer Zeit entwickelt haben.Diese Regionen sind am häufigsten mit Funktionen höherer Ordnung wie Kognition, Sozialverh alten, Lernen und Gedächtnis verbunden.

"Diese Studie zeigt, wie groß angelegte Datensätze verwendet werden können, um grundlegende biologische Muster aufzudecken, die sonst wahrscheinlich übersehen würden", sagte Jones. "Es ist wahrscheinlich, dass viele wichtige Unterschiede zwischen Individuen und Arten aus Kombinationen vieler kleiner, aber deutlicher Unterschiede in der Genexpression resultieren."

Jones fügte hinzu: "Unser laufendes Allen Human Brain Atlas-Projekt, das Genexpressionsdaten über die Gehirne mehrerer Spender liefern wird, wird Forschern helfen, diese Ergebnisse von einem Tiermodell auf ein menschliches System zu übertragen."

Die Daten dieser Studie sind als Mouse Diversity Study über das Datenportal ALLEN Brain Atlas unter http://www.brain-map.org oder direkt unter http://mousediversity.alleninstitute öffentlich zugänglich.org.

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