Wie krebsbezogene Proteine ​​ihre Hemmung verlieren: Die Entdeckung kann zu einem besseren Verständnis und einer früheren Erkennung von Brustkrebs führen

Wie krebsbezogene Proteine ​​ihre Hemmung verlieren: Die Entdeckung kann zu einem besseren Verständnis und einer früheren Erkennung von Brustkrebs führen
Wie krebsbezogene Proteine ​​ihre Hemmung verlieren: Die Entdeckung kann zu einem besseren Verständnis und einer früheren Erkennung von Brustkrebs führen
Anonim

Eine neue Technik, die das Blut nach den kleinsten Überresten aufgesp altener Proteine ​​durchsucht, hat neue Informationen darüber ergeben, wie Zellen Krebsaktivatoren, sogenannte Proteasen, ankurbeln. Die Ergebnisse verbessern das Verständnis der Forscher für die Mechanismen von Brustkrebs und weisen darauf hin, wo nach möglichen Indikatoren für eine frühe Erkrankung gesucht werden kann.

Die in PLoS ONE erscheinende Forschung zeigt bisher unbekannte Faktoren, die zur Proteaseaktivierung beitragen, die zur Ausbreitung von Krebs beiträgt: Krebszellen zerkauen fast vollständig kleine Proteinstücke, die normalerweise zwei als Plasmin und Thrombin bekannte Proteasen bremsen.Der Verlust dieser als Proteasehemmer Antiplasmin und Antithrombin bekannten Bremsen tritt im Blut von Krebspatienten deutlich häufiger auf als im Blut gesunder Personen.

Obwohl Forscher seit langem wissen, dass Proteasen durch Krebs aktiviert werden, zeigt diese Arbeit unter der Leitung von Forschern des Pacific Northwest National Laboratory des Energieministeriums zwei neue mögliche Mechanismen. Diese Arbeit wurde vom NIH National Center for Research Resources unterstützt.

Zukünftige Arbeiten, die messen, wie diese Proteine ​​bei Krebspatienten im Früh- und Spätstadium funktionieren, könnten nützliche Biomarker für die Diagnose aufzeigen.

Loslassen

Krebs geht hauptsächlich darum, die Kontrolle über den streng regulierten Lebenszyklus einer Zelle zu verlieren. Krebserkrankungen, die ungebremst wachsen, verbrauchen körperliche Ressourcen wie Energie und Gewebe. Ein Protein, das bei Brust- und anderen Krebsarten die Kontrolle verliert, Plasmin, fördert den Abbau der Gewebematrix, die die Zellen zusammenhält.Dadurch können sich Krebszellen auf andere Teile des Körpers ausbreiten. Die Forscher müssen jedoch die molekulare Kette von Ereignissen innerhalb und außerhalb von Zellen, die zu überaktivem Plasmin führt, noch vollständig ausarbeiten.

In dieser Arbeit untersuchten Wissenschaftler Zellsplitter auf Hinweise. Während der Krebs die Zellen auf seine eigenen schändlichen Zwecke umstimmt, werden normalerweise verwendete Proteine ​​zerhackt. Die abgestoßenen Proteine ​​könnten aufdecken, wie Krebs gedeiht, und so ein besseres Verständnis der Krankheit und Erkenntnisse darüber liefern, wie man sie angreift.

Um Zellsplitter zu untersuchen, entnahm das Team Blutproben von 15 Brustkrebspatientinnen, die die Krebsstadien von I bis III umfassten. Sie kombinierten alle 15 Proben, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, nützliche Informationen zu finden. Sie sammelten auch Blut von 15 gesunden Kontrollpersonen und behandelten die Proben auf die gleiche Weise.

Um nur die kleinsten Proteinreste zu untersuchen, entfernten die Forscher die Blutkörperchen und das Dutzend der am häufigsten vorkommenden Proteine ​​aus dem Blut.Dann sammelten sie nur die kleinsten Proteinstücke, von denen viele etwa ein Zehntel der Größe gewöhnlicher menschlicher Proteine ​​​​sind. Die Forscher nannten diese Ansammlung von abgebauten Teilen das Plasma-Degradom.

Unter Verwendung von Proteomics-Methoden am EMSL, dem Environmental Molecular Sciences Laboratory des DOE auf dem PNNL-Campus, identifizierte das Team die Proteinfragmente in Krebs und gesunden Degradomen. Die Fragmente zwischen den Proben unterschieden sich signifikant. Zum Beispiel enthielt Krebsblut Fragmente von mehr als 70 verschiedenen Proteinen, die in mehr als 800 Stücke zerhackt wurden. Gesundes Blut enthielt nur 50 verschiedene Proteine, die in mehr als 400 Teile zerlegt wurden. Darüber hinaus überlappte sich das Komplement der Fragmente zwischen krebsartig und gesund, aber nicht vollständig.

Bremsen kaputt

Verschiedene Sätze von Fragmenten könnten darauf hindeuten, dass Krebserkrankungen neue Wege gefunden haben, alte Proteine ​​zu schneiden, aber eine Analyse zeigte, dass dies nicht der Fall war. Den entscheidenden Unterschied fanden die Forscher darin, wie oft bestimmte Proteine ​​an einzelnen Stellen geschnitten wurden – diese unterschieden sich enorm.Darüber hinaus schienen die Proteine, die am wahrscheinlichsten in den Krebsproben zerkleinert wurden, in bekannte krebsverwandte Proteinfamilien zu fallen.

"Wir waren überrascht, weil wir zufällige Veränderungen des Degradoms erwartet hatten", sagte der Hauptautor, der PNNL-Biologe Yufeng Shen. "Aber stattdessen fanden wir eine Anhäufung von Proteinveränderungen in sehr spezifischen biologischen Systemen."

Diese biologischen Systeme umfassten zwei Proteasen und ihre entsprechenden Inhibitoren – Plasmin und Antiplasmin, Thrombin und Antithrombin – die dafür sorgen, dass gesunde Zellen richtig wachsen.

Als die Forscher all die verschiedenen Plasminstücke, die in den Krebsproben gefunden wurden, mit den gesunden Proben verglichen, fielen zwei Fragmente auf. Das Team fand eines davon, ein zerschnittenes Plg-Präaktivierungspeptid, das in der Krebsprobe siebenmal häufiger zerkleinert wurde als in der gesunden Probe. Dies würde zu einer erhöhten Plasminaktivierung bei den Krebspatienten führen.

Das andere herausragende Fragment entstand aus Antiplasmin, und die Wissenschaftler fanden es nur im Blut von Krebspatienten. Da Antiplasmin normalerweise verhindert, dass Plasmin die Umgebung um Zellen herum zerstört, bedeutete das Vorhandensein des geschnittenen Fragments, dass Plasmin frei war, Schaden anzurichten.

Die Forscher fanden eine ähnliche Situation bei Thrombin, einer Protease, die bei der Bildung von Blutgefäßen hilft. Die Krebsproben enthielten weniger intakte Moleküle seines Inhibitors Antithrombin, wodurch der Krebs Gefäße bauen konnte, um Nahrung aufzunehmen.

AWOL-Reserven

Normalerweise gibt es Backup-Systeme, um mit Proteasen fertig zu werden, die schief gelaufen sind. Aber die Wissenschaftler fanden Hinweise darauf, dass die Backup-Systeme auch in den Krebsproben beschädigt waren. Das Team fand Fragmente von drei wichtigen Backup-Systemen: Proteincluster, die die extrazelluläre Matrix um Zellen herum schützen; mehrere Schlüsselelemente des Immunsystems, die nach Krebszellen suchen und diese abtöten können; und andere Proteine, die Zellen normalerweise daran hindern, krebsartig zu werden.

Alle diese dysfunktionalen Systeme zusammen bedeuten, dass Zellen und ihre Umgebung hilflos gegen den Angriff der aktivierten Proteasen sind.

Da das Team Proben von Krebspatienten im Früh- und Spätstadium kombinierte, ist zusätzliche Arbeit erforderlich, um festzustellen, ob eines dieser Fragmente vor anderen Krebssymptomen im Blut auftaucht.Wenn ja, könnten diese Fragmente als Frühindikator für Krankheiten dienen.

Das Degradom zeigte viel mehr Unterschiede als Proteine ​​in voller Größe. Das Durchsuchen des Degradoms nach Veränderungen zwischen gesunden und erkrankten Proben könnte auch neue Erkenntnisse für andere Krankheiten liefern, sagte Shen.

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