SHIP-Protein als B-Zell-Tumorsuppressor identifiziert

SHIP-Protein als B-Zell-Tumorsuppressor identifiziert
SHIP-Protein als B-Zell-Tumorsuppressor identifiziert
Anonim

Lymphom ist ein Krebs des Immunsystems. Weiße Blutkörperchen teilen sich immer wieder und breiten sich abnormal im ganzen Körper aus. Lymphome können aus zwei Arten von weißen Blutkörperchen entstehen, T-Zellen oder B-Zellen, die sich unkontrolliert teilen, wenn die molekularen Mechanismen, die sie in Schach h alten, schief gehen.

Eine neue Studie unter der Leitung von Robert Rickert, Ph.D., Professor und Direktor des Programms für Entzündungskrankheiten am Sanford-Burnham Medical Research Institute (Sanford-Burnham), untersucht die Rolle von zwei Enzymen namens SHIP und PTEN B-Zellwachstum und -proliferation.Die Ergebnisse, die am 18. Oktober online im Journal of Experimental Medicine veröffentlicht wurden, zeigen, dass SHIP und PTEN kooperativ wirken, um das B-Zell-Lymphom zu unterdrücken. Diese neuen Informationen könnten sich auf mehrere derzeit in der Entwicklung befindliche Anti-Lymphom-Therapien auswirken.

"PTEN bekommt normalerweise die ganze Aufmerksamkeit", erklärte Dr. Rickert. "Aber hier zeigen wir zum ersten Mal, dass SHIP auch ein wichtiger Tumorsuppressor in B-Zellen ist."

T-Zellen zerstören infizierte Zellen, während B-Zellen Antikörper produzieren, um Fremdpartikel zu neutralisieren. Um genügend dieser Zellen zu erh alten, um eine Immunantwort auszulösen, aber nicht so viele, dass sich Lymphome entwickeln, h alten PTEN und SHIP einen Dämpfer für PI3K, ein Enzym, das Zellwachstum, Überleben und Proliferation fördert. Die PI3K-Signalgebung ist bei einer Reihe verschiedener Krebsarten verändert. Wenn PTEN in T-Zellen fehlt, wird der Dämpfer entfernt, Zellen wachsen unkontrolliert und es entstehen T-Zell-Lymphome. Überraschenderweise zeigte diese Studie, dass B-Zellen, denen entweder PTEN oder SHIP fehlt, in Ordnung sind.Aber wenn Maus-B-Zellen so manipuliert werden, dass ihnen sowohl PTEN als auch SHIP fehlen, entwickeln sich tödliche B-Zell-Anomalien.

Können PTEN- und SHIP-Mutationen beim Menschen tatsächlich zu Lymphomen führen? In einer früheren gemeinsamen Studie mit Michael David, Ph.D., an der University of California, San Diego, zeigten Dr. Rickert und Kollegen, dass eine Entzündung – wie sie nach einer Infektion oder Verletzung auftritt – die SHIP-Expression verringert. Die aktuelle Studie legt nahe, dass, während eine PTEN-Mutation in B-Zellen allein möglicherweise keinen Schaden anrichtet, eine einzelne Mutation plus Entzündung ein Doppelschlag sein könnte, der zu einem Lymphom führt.

"Menschen sprechen oft von einem Gen, das mit einem Krebs in Verbindung steht", sagte Dr. Rickert. „Aber Krebs ist multigen – es braucht mehrere Treffer, um eine Zelle von normal zu anormal zu verändern. Hier haben wir ein Modell, das zeigt, wie das in B-Zellen passieren kann.“

Zusätzlich zu einem besseren Verständnis der B-Zellbiologie hat diese Forschung Auswirkungen auf die derzeit in der Entwicklung befindlichen Lymphombehandlungen.Eine solche Behandlung zielt auf arzneimittelresistente B-Zellen ab, indem der Körper von BAFF, einer Verbindung, die ihr Überleben fördert, abgebaut wird. In diesem neuen B-Zell-Lymphom-Modell fanden Dr. Rickert und Kollegen jedoch heraus, dass sich B-Lymphom-Zellen auch ohne BAFF vermehren.

Positiver ist, dass diese Studie die Entwicklung von Anti-Lymphom-Medikamenten unterstützt, die die PTEN- und SHIP-Aktivität nachahmen, indem sie PI3K hemmen. "Mehrere Unternehmen stellen PI3K-Hemmer zur Behandlung bestimmter Arten von Lymphomen her", sagte Dr. Rickert. "Ich denke, dieses System könnte ein nützliches neues präklinisches Modell zur Untersuchung von PI3K-abhängigen bösartigen B-Zell-Erkrankungen liefern."

Diese Studie wurde vom National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) und dem National Cancer Institute (NCI) der National Institutes of He alth (NIH) finanziert..

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