Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke: Neue Hoffnung für eine neue Klasse von Alzheimer-Medikamenten

Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke: Neue Hoffnung für eine neue Klasse von Alzheimer-Medikamenten
Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke: Neue Hoffnung für eine neue Klasse von Alzheimer-Medikamenten
Anonim

Ein Medikament zu finden, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, ist der Fluch der Medikamentenentwicklung für die Alzheimer-Krankheit und andere neurologische Störungen des Gehirns. Eine neue Penn-Studie, die im Journal of Neuroscience veröffentlicht wurde, hat in einem Tiermodell der Alzheimer-Krankheit eine Medikamentenklasse gefunden und getestet, die in das Gehirn gelangen kann, wo sie degenerierende Neuronen stabilisiert und das Gedächtnis und Lernen verbessert.

Im normalen Gehirn spielt das Protein Tau eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Mikrotubuli genannten Strukturen in Nervenzellen, die als Bahnen dienen, auf denen Zellmaterial transportiert wird.Bei der Alzheimer-Krankheit und verwandten Erkrankungen wird Tau unlöslich und bildet Klumpen im Gehirn. Eine Folge dieser Aggregate ist eine Erschöpfung des normalen Tau, was zu einer Destabilisierung der Mikrotubulusbahnen führt, die für die ordnungsgemäße Funktion der Nervenzellen entscheidend sind.

Senior-Autoren Virginia M.-Y. Lee, PhD, Direktor des Center for Neurodegenerative Disease Research (CNDR), und John Trojanowski, MD, PhD, Direktor des Institute on Aging und Co-Direktor des CNDR, stellten das Konzept der Verwendung von Mikrotubuli-stabilisierenden Medikamenten vor über 15 Jahren vor wirken Tau-Verwicklungen entgegen und kompensieren den Verlust der normalen Tau-Funktion. Kurt Brunden, PhD, Director of Drug Discovery am CNDR, und Bin Zhang, MD, PhD, Senior Research Investigator, sind die Erstautoren dieser Studie von der University of Pennsylvania School of Medicine und der School of Arts and Sciences.

Im Jahr 2005 zeigten die CNDR-Forscher, dass das Krebsmedikament Paclitaxel (Taxol™) die Nervenfunktion des Rückenmarks bei Mäusen mit Tau-Verwicklungen im Gehirn verbessern konnte, nachdem das Medikament an Nervenenden im Muskel absorbiert wurde.„Paclitaxel und verwandte Medikamente überwinden jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke“, bemerkt Brunden. „Also untersuchten wir eine Reihe zusätzlicher Mikrotubuli-stabilisierender Wirkstoffe und entdeckten, dass die Epothilon-Klasse und insbesondere Epothilon D leicht in das Gehirn eindrangen und dort verblieben.“

"Die positive Wirkung von Epothilon D auf die Funktion von Axonen und auf die Kognition, ohne dass Nebenwirkungen auftreten, lässt hoffen, dass diese Klasse von Mikrotubuli-stabilisierenden Medikamenten in naher Zukunft in die Erprobung bei Alzheimer-Patienten übergehen könnte, " sagt Lee.

"Es gibt derzeit nur sehr wenige Tau-fokussierte Medikamente für die Alzheimer-Krankheit in klinischen Studien", sagt Trojanowski. „Während wir und andere darauf gedrängt haben, dass Pharmaunternehmen nicht alle Eier in einen Medikamentenkorb legen sollten, um die höchstmögliche Wahrscheinlichkeit zu gewährleisten, krankheitsmodifizierende Therapien für Alzheimer zu finden, hoffen wir, dass diese erfolgreiche Mausstudie eines Tau-Medikaments mehr Pharmaunternehmen ermutigen wird um Programme zur Tau-fokussierten Wirkstoffforschung zu verfolgen."

Hilfe von Schwämmen

Die Epothilone sind Mikrotubuli-bindende Medikamente, die aus Meeresschwämmen gewonnen werden und als Anti-Krebs-Medikamente verwendet wurden, weil sie die Zellteilung verhindern. Sie tun dies, indem sie die Mikrotubuli übermäßig stabil h alten, was die Zellteilung blockiert und den Zelltod in sich schnell teilenden Zellen wie Krebszellen verursacht. Da sich Nervenzellen jedoch nicht replizieren oder teilen, sind sie immun gegen die toxischen Wirkungen von Mikrotubuli-bindenden Medikamenten.

Bei der Alzheimer-Krankheit und anderen Krankheiten mit Tau-Klumpen im Gehirn besteht die Hoffnung, dass ein Mikrotubuli-stabilisierendes Medikament die Mikrotubuli-Spuren wieder in ihre ursprüngliche Stützstruktur zurückversetzt. Dies veranlasste die Forscher, den Tau-Mäusen Epothilon D (epoD) zu geben, um das jetzt nicht verfügbare Tau zu ersetzen.

Tatsächlich verbesserte Epothilon D die Gehirnfunktion von Tau-Mäusen, die Tau-Einschlüsse in ihrem Vorderhirn, degenerierte Axone und gebrochene Mikrotubuli aufweisen. Nachdem drei Monate alte männliche Tau-Mäuse drei Monate lang einmal wöchentlich mit einer niedrigen Dosis epoD behandelt wurden, zeigten die Mäuse eine erhöhte Anzahl von Mikrotubuli und eine verbesserte Axonintegrität, ohne nennenswerte Nebenwirkungen auf Organe und Immunzellen.

Darüber hinaus verringerte Epothilon D bei den Tau-Mäusen Gedächtnis- und Lerndefizite. „EpoD verbessert die Wahrnehmung bei Mäusen, die von neurodegenerativer Tau-Pathologie betroffen sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Epothilon D und andere mikrotubulistabilisierende Wirkstoffe als potenzielle Behandlungen für neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen sehr vielversprechend sind“, sagt der leitende Autor Amos B. Smith III, PhD, Rhodes-Thompson-Professor für Chemie.

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