Protein im Zusammenhang mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose identifiziert

Protein im Zusammenhang mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose identifiziert
Protein im Zusammenhang mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose identifiziert
Anonim

Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts haben neue Beweise entdeckt, die darauf hindeuten, dass das SOD1-Gen, das an 20 Prozent der erblichen Fälle von Amyotropher Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit) beteiligt ist, ebenfalls eine Rolle spielt sporadische Formen der Krankheit.

Die Entdeckung dieser häufigen Pathologie wird in der Online-Ausgabe von Nature Neuroscience vom 17. Oktober beschrieben.

Während seit langem bekannt ist, dass das SOD1-Gen eine Rolle bei familiärer ALS spielt, vermuteten Wissenschaftler eine Verbindung zu der häufigeren Form von ALS, für die es keine bekannte Ursache gibt, und versuchten, einen gemeinsamen pathologischen Weg zu finden.„Diese gemeinsame ALS-Pathologie zwischen sporadischer und familiärer ALS bedeutet, dass aktuelle Gen-Silencing- und immuntherapeutische Behandlungen, die in akademischen und kommerziellen Labors entwickelt werden und auf das mutierte SOD1-Gen abzielen, auf nicht-mutantes SOD1-Protein ausgeweitet werden können, das in sporadischen ALS-Fällen gefunden wird“, sagte Daryl Bosco, PhD, Assistenzprofessor für Neurologie und Hauptautor der Studie.

ALS ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die die Motoneuronen im zentralen Nervensystem betrifft. Es wird geschätzt, dass die Krankheit jedes Jahr bei 5.000 Menschen in den USA neu diagnostiziert wird. Wenn Motoneuronen absterben, wird die Fähigkeit des Gehirns, Signale an die Körpermuskeln zu senden, beeinträchtigt, was zum Verlust der willkürlichen Muskelbewegung, Lähmung und schließlich zum Tod durch Atemversagen führt. Die durchschnittliche Überlebensrate für Patienten mit ALS beträgt drei bis fünf Jahre. 1993 entdeckte ein Forscherteam unter der Leitung von Robert H. Brown Jr., MD, DPhil, Lehrstuhl für Neurologie an der University of Massachusetts Medical School, das erste Gen, das mit familiärer ALS in Verbindung steht, ein Protein-Antioxidans, das als Superoxiddismutase bekannt ist. oder SOD1.Nur 10 Prozent der ALS-Fälle sind familiär, während etwa 90 Prozent sporadischer Natur sind – was bedeutet, dass es kein identifizierbares familiäres Risiko oder eine familiäre Vorgeschichte gibt.

Als Dr. Brown begann, die genetischen Ursachen der familiären ALS zu erforschen, hoffte er, dass die Forschung eines Tages Einblicke in die häufigere sporadische Form der Krankheit geben würde. "Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es gemeinsame pathogene Wege zwischen familiärer und sporadischer ALS gibt", sagte Brown. "Unsere neuen Erkenntnisse deuten stark darauf hin, dass dies der Fall ist."

Um festzustellen, ob das in sporadischen ALS-Fällen gefundene SOD1-Protein durch nicht vererbte Modifikationen toxisch geworden war, zeigten Bosco und Kollegen, dass ein Antikörper, von dem bekannt ist, dass er spezifisch an mutiertes SOD1 bindet, auch an durch Oxidation modifiziertes SOD1 bindet, was darauf hinweist, dass das oxidiert wurde Das SOD1-Protein teilte Eigenschaften mit dem mutierten SOD1-Protein. Zusätzliche Experimente zeigten ferner, dass in vier von neun Proben von Personen mit sporadischer ALS derselbe Antikörper das SOD1-Protein in spinalen Motoneuronen erkannte, ein Beweis dafür, dass das Protein in ähnlicher Weise modifiziert worden war wie die Mutante SOD1 bei familiärer ALS und in Proben im Labor oxidiert.Darüber hinaus erwies sich das aus drei dieser Fälle extrahierte SOD1-Protein in einem experimentellen Modell als toxisch für die Funktion von Motoneuronen.

"Diese Forschung zeigt, dass unter bestimmten Bedingungen und ohne Mutation im Gen ein normales SOD1-Protein die gleichen toxischen Eigenschaften aufweisen kann, die bei familiärer ALS gefunden werden, wo das SOD1-Gen mutiert ist", sagte Brown. "Darüber hinaus haben wir das Vorhandensein dieser abweichenden Proteine ​​in ausgewählten Fällen von sporadischer ALS gefunden."

"Bis jetzt fehlten Faktoren, die beide Formen von ALS verbinden", sagte Bosco. "Diese Ergebnisse zeigen, dass dieses Protein bei beiden Formen der Krankheit eine Rolle spielt."

Bosco weist darauf hin, dass, obwohl eine modifizierte Form des SOD1-Proteins bei sporadischen Fällen von ALS eine Rolle spielen kann, es immer noch unklar ist, was die Modifikation verursacht, wie viele Fälle auf die Modifikation zurückzuführen sind oder ob sie es sind die primäre Ursache der Krankheit. „Trotz des Vorhandenseins des normalen Gens zeigen wir, dass durch das Gen verursachte Modifikationen des Proteins dazu führen, dass es sich wie die toxischen, mutierten Formen des Proteins verhält“, sagte Bosco.„Weitere Forschung ist erforderlich, um die Eigenschaften dieses toxischen Proteins und seine Modifizierung zu verstehen.“

Diese Studie wurde von den NIH, der ALS Association, der ALS Therapy Alliance, dem Angel Fund und Project ALS unterstützt.

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