Erhöhtes Risiko für Lupus bei Männern mit bestimmten Formen von Immunrezeptoren

Erhöhtes Risiko für Lupus bei Männern mit bestimmten Formen von Immunrezeptoren
Erhöhtes Risiko für Lupus bei Männern mit bestimmten Formen von Immunrezeptoren
Anonim

Die vom Lupus Research Institute finanzierte Forscherin Betty Tsao, PhD, an der University of California in Los Angeles hat entdeckt, dass Menschen – insbesondere Männer – mit einer abweichenden Form des Immunrezeptorgens „Toll Like Receptor 7 (TLR7)“haben ein erhöhtes Risiko, an der Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (Lupus) zu erkranken. Diese bahnbrechende Erkenntnis lässt neue Hoffnung auf die Entwicklung gezielterer Behandlungen aufkommen.

Die kürzlich in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte überzeugende Erkenntnis stellt einen zusätzlichen starken Beweis aus menschlichen Zellen dar – im Gegensatz zu Mäusen oder anderen tierischen Zellen – dass Veränderungen im TLR7-Gen Lupus fördern können.

Wissenschaftler haben lange nach einem Zusammenhang zwischen der Funktion des TLR7-Gens und Lupus beim Menschen gesucht, nachdem die LRI-finanzierte Forscherin Silvia Bolland, PhD, 2006 über die Entdeckung bei der Maus berichtet hatte.

Dr. Tsao hat die „Human Lupus Biology“-Initiative des Lupus Research Institute (LRI) zur Übertragung von Mausbefunden auf menschliche Krankheiten validiert und nun die Entdeckung gemacht und den ersten Beweis dafür geliefert, dass Veränderungen im TLR7-Gen Lupus bei Menschen fördern.

"Dies ist ein äußerst wichtiger wissenschaftlicher und medizinischer Fortschritt", sagte Mark Shlomchik, MD, PhD, Professor für Labormedizin und Immunbiologie an der Yale University. „Vor dieser Arbeit war bekannt, dass die Toll-like-Rezeptoren 7 und 9 in Mausmodellen von Lupus wichtig sind, aber es gab keine guten Beweise dafür, aber es gab keine guten Beweise dafür bei Menschen. Wir hatten nur einige Beweise dafür, dass andere Gene das können Arbeit mit TLRs wurde mit Lupus in Verbindung gebracht."

"Dr.Tsaos Feststellung, dass ein überaktives TLR7 mit dem Lupus-Risiko verbunden ist, impliziert direkt das TLR7-Gen selbst mit Lupus,“sagte Dr. Shlomchik. „Dies bestätigt die Mausdaten unter Verwendung von genetischem Mangel und Hyperaktivität und identifiziert vor allem die TLR7-Hemmung als potenzielle Therapie für Lupus."

Lupus ist eine Krankheit ohne bekannte Ursache oder Heilung, obwohl viele Wissenschaftler vermuten, dass eine Kombination von Genen und Umweltauslösern dafür verantwortlich ist. Ungefähr 1,5 Millionen Amerikaner und weitere Millionen weltweit leiden an der zerstörerischen Krankheit, die Herz, Nieren, Haut und andere lebenswichtige Organe und Gewebe angreifen kann.

Wichtiger Befund zur Entwicklung des männlichen Lupus

Dr. Tsaos Entdeckung, dass die Lupus-Verbindung zu TLR7 bei Männern stärker ist, unterstützt die Idee, dass es unterschiedliche genetische Wege zu Lupus zwischen Männern und Frauen gibt. Nur 10 Prozent der Menschen mit Lupus sind männlich, aber die Krankheit ist in dieser Bevölkerungsgruppe tendenziell besonders schwer.

In ihrer neuartigen Studie stellten Dr. Tsao und Kollegen fest, dass Männer mit einem zusätzlichen X-Chromosom (weiblich) ein höheres Risiko für Lupus haben, und sagten voraus, dass Gene auf dem X-Chromosom bei männlichem Lupus entscheidend sein würden. Also schränkten sie ihre Suche unter den etwa 2.000 Genen auf dem X-Chromosom auf Gene ein, die bereits mit Lupus in Verbindung stehen.

Nach der Genotypisierung der DNA von Blutproben von über 4.000 Menschen mit Lupus aus Ostasien entdeckte das Team eine Variante des mit Lupus assoziierten TLR7-Gens. Der Zusammenhang war bei Männern chinesischer und japanischer Abstammung stärker – 89 % der Männer mit Lupus hatten das Risikoallel, verglichen mit nur 77 % der gesunden männlichen Probanden.

"Jetzt, da wir die geschlechtsspezifischen genetischen Beiträge zu Lupus kennen, können wir gezieltere Therapien finden, als es derzeit gibt", sagte Dr. Tsao.

Lupus Research Institute leistet Pionierarbeit bei der Entdeckung

Vor fast einem Jahrzehnt unterstützte das LRI eine kühne und innovative Hypothese, dass Dr.Tsao baute daraufhin darauf auf, dass ein für Lupus anfälliger Mäusestamm eine zusätzliche Kopie des TLR7-Gens auf dem Y-Chromosom trägt. Silvia Bolland, PhD, machte diese bedeutende Entdeckung, kurz nachdem sie dem NIH beigetreten war, um ihre eigene Gruppe zu gründen.

Das LRI unterstützte daraufhin Dr. Tsaos innovativen Vorschlag, Dr. Bollands Entdeckung bei Mäusen auf eine Entdeckung beim Menschen zu übertragen.

"Die Ergebnisse von Dr. Tsao demonstrieren die Leistungsfähigkeit genetischer Studien in Maus-Lupus-Modellen, um die Suche nach Anfälligkeitsgenen bei komplexeren menschlichen Krankheiten zu leiten", sagte Michel Nussenzweig, MD, PhD, Sherman Fairchild Professor und Senior Arzt an der Rockefeller University.

Validierung von TLR7 bei Lupus beim Menschen erhöht Potenzial für neue Therapien

Die Suche nach neuen Therapeutika, die auf TLR7 wirken, ist bereits im Gange, wobei sich bei mehreren Unternehmen Kandidatenmedikamente in der Entwicklung befinden.

"Dieses Ergebnis bestätigt nachdrücklich die Auswahl von TLR7 als Ziel für die medikamentöse Therapie und stärkt die laufenden Bemühungen zur Entwicklung von TLR7-Antagonisten als zukünftige Therapeutika für Lupus und verleiht der Unterstützung des LRI für neuartige Forschungsarbeiten weitere Glaubwürdigkeit Therapien und Heilmittel für Lupus", sagte Benjamin Schwartz, MD, PhD, Professor für klinische Medizin an der Washington University School of Medicine in St.Louis.

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