Wissenschaftler identifizieren Protein, das die Bildung von Alzheimer-Plaques anregt

Wissenschaftler identifizieren Protein, das die Bildung von Alzheimer-Plaques anregt
Wissenschaftler identifizieren Protein, das die Bildung von Alzheimer-Plaques anregt
Anonim

Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Problem Beta-Amyloid, ein Protein, das sich im Gehirn ansammelt und Nervenzellen schwächen und absterben lässt. Medikamente zur Beseitigung von Beta-Amyloid-Plaques haben ein fatales Problem: Sie müssen in das Gehirn eindringen und die Plaques entfernen, ohne gesunde Gehirnzellen anzugreifen. Neue Forschungsergebnisse aus dem Labor des Nobelpreisträgers Paul Greengard deuten jedoch darauf hin, dass Behandlungen nach dem Vorbild des Blockbuster-Krebsmedikaments Gleevec die Lösung sein könnten.

Die Ergebnisse werden in der Ausgabe vom 2. September der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Gleevec hat, wie sich herausstellt, die einzigartige Fähigkeit, an ein Protein zu binden, das die Produktion von Beta-Amyloid-Plaques auslöst. Die neue Forschung aus Greengards Labor zeigt, dass dieses Protein, das als Gamma-Sekretase-aktivierendes Protein (GSAP) bezeichnet wird, die Produktion von Beta-Amyloid-Peptid, das die senilen Plaques im Gehirn der meisten Menschen mit Alzheimer ausmacht, dramatisch und selektiv erhöht. GSAP wirkt über einen Mechanismus, der seine Wechselwirkungen mit Gamma-Sekretase beinh altet, einem Enzym, das das Amyloid-Vorläuferprotein zerkleinert, ein großes Molekül, das natürlicherweise im Körper produziert wird und in vielen verschiedenen Zelltypen vorkommt.

"Die Alzheimer-Krankheit ist eine verheerende Erkrankung, für die es keine zufriedenstellende Behandlung gibt", sagt Greengard, Vincent-Astor-Professor und Direktor des Fisher Center for Alzheimer's Research in Rockefeller. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass das Gamma-Sekretase-Aktivierungsprotein ein potenzielles Ziel für eine neue Klasse von Anti-Amyloid-Therapien ist." Greengard gewann 2000 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Erforschung der Kommunikation von Neuronen.

Wissenschaftler haben nach Möglichkeiten gesucht, die Beta-Amyloid-Produktion bei Alzheimer-Patienten zu reduzieren, indem sie die Gamma-Sekretase blockieren, aber die meisten Gamma-Sekretase-Hemmer blockieren auch die Sp altung eines wichtigen Moleküls des Immunsystems namens Notch. Notch spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung blutbildender Organe und des Immunsystems. Frühere Forschungen von Greengard und seinen Kollegen zeigten, dass Gleevec, ein Medikament zur Behandlung von Leukämie und gastrointestinalen Stromatumoren, erfolgreich die Fähigkeit der Gamma-Sekretase hemmte, Beta-Amyloid zu bilden, ohne den Notch-Signalweg zu beeinträchtigen.

In der neuen Studie unter der Leitung von Gen He, einem wissenschaftlichen Mitarbeiter in Greengards Labor, zeigten die Forscher, dass GSAP die Produktion von Beta-Amyloid in Zelllinien stimuliert und dass die Verringerung von GSAP Beta-Amyloid reduziert. Die Forscher untersuchten auch die Wirkung von GSAP in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit.Sie sch alteten das Gen, das für GSAP kodiert, mithilfe von RNA-Interferenz aus und stellten fest, dass sowohl die Beta-Amyloid-Spiegel als auch die Plaque-Entwicklung abnahmen. Biochemische Studien zeigten, dass Gleevec die Beta-Amyloid-Produktion reduziert, indem es an GSAP bindet und dessen Aktivierung der Gamma-Sekretase verhindert.

Leider passiert das Gleevec-Molekül nicht die Blut-Hirn-Schranke, den Torwächter, der verhindert, dass einige Substanzen im Blut in das Gehirn gelangen. Greengard glaubt jedoch, dass es möglich sein wird, Medikamente zu entwickeln, die auf GSAP abzielen, aber diese Einschränkung nicht aufweisen.

"Anti-Amyloid-Therapeutika stellen einen gültigen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit dar, aber ihre Unfähigkeit, sich im Gehirn anzureichern, hat ihren Nutzen eingeschränkt", sagt Greengard, der Leiter des Labors für molekulare und zelluläre Neurowissenschaften. „Die Entwicklung von Verbindungen, die wie Gleevec wirken, aber die Blut-Hirn-Schranke überwinden und auf GSAP abzielen, könnte die Behandlung dieser Krankheit revolutionieren."

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