Studie weist auf genetischen Schlüsselfaktor für schweres allergisches Asthma hin

Studie weist auf genetischen Schlüsselfaktor für schweres allergisches Asthma hin
Studie weist auf genetischen Schlüsselfaktor für schweres allergisches Asthma hin
Anonim

Wissenschaftler haben in Versuchsmodellen der Krankheit eine genetische Grundlage für die Bestimmung des Schweregrades von allergischem Asthma identifiziert.

Die Studie könnte bei der Suche nach zukünftigen therapeutischen Strategien helfen, um ein wachsendes medizinisches Problem zu bekämpfen, für das es derzeit an wirksamen Behandlungen mangelt, berichten Forscher des Cincinnati Children's Hospital Medical Center in der Zeitschrift Nature Immunology vom 29. August.

Die Prävalenz von Asthma hat laut Marsha Wills-Karp, Ph.D., Direktorin der Abteilung für Immunbiologie am Cincinnati Children's und leitender Prüfarzt der Studie, in den letzten Jahren zugenommen.Die Krankheit kann bei anfälligen Personen durch eine Vielzahl von Umweltschadstoffen ausgelöst werden – wie Zigarettenrauch, Allergene und Luftverschmutzung.

Dr. Das Forschungsteam von Wills-Karp hat einen molekularen Kipppunkt gefunden, der ein empfindliches Gleichgewicht zwischen einer zugrunde liegenden leichten Erkrankung und einem schwereren Asthma stört. Sie identifizieren das entzündungsfördernde Protein Interleukin-17 (IL-17A) als Hauptschuldigen hinter schweren asthmaähnlichen Symptomen bei Mäusen.

"Diese Studie deutet darauf hin, dass es irgendwann möglich sein könnte, schwere Formen von Asthma zu behandeln oder ihnen vorzubeugen, indem man Signalwege hemmt, die die Produktion von IL-17A antreiben", sagte Dr. Wills-Karp.

Der Krankheitsprozess scheint zu beginnen, wenn die Exposition der Atemwege gegenüber Umweltallergenen eine dysfunktionale Regulation eines Gens namens Komplementfaktor 3 (C3) verursacht, das durch einen Teil des Immunsystems wirkt, der als Komplementaktivierungskaskade bezeichnet wird. Dies führt zu einer übereifrigen Produktion von IL-17A durch Atemwegszellen und löst das aus, was die Wissenschaftler als "Amplifikationsschleife" bezeichnen, wenn IL-17A wiederum eine stärkere C3-Produktion an der Atemwegsoberfläche induziert.

Die Amplifikationsschleife hält zunehmende Entzündungsreaktionen aufrecht, an denen unregelmäßige T-Helferzellen, andere Interleukin-Proteine ​​(IL-13 und IL-23) sowie die Hyperreaktivität der Atemwege und die Obstruktion des Luftstroms beteiligt sind.

Frühere Studien haben das Vorhandensein von IL-17A-Proteinen bei menschlichem Asthma gezeigt, aber keine offensichtliche Rolle. Frühere Forschungen an Mausmodellen der Krankheit haben mögliche Rollen von IL-17A bei Asthma nahegelegt, und diese Studie erweitert diese Erkenntnisse.

Die aktuelle Studie umfasste Mäuse, die genetisch so gezüchtet wurden, dass sie Menschen, die für schweres Asthma anfällig sind, sehr ähnlich sind. Atemwege von Mäusen wurden Hausstaubmilben-Allergenextrakten ausgesetzt, um die Schwere der Erkrankung abzuschätzen und biochemische Reaktionen im Atemwegsgewebe zu analysieren.

Einer Gruppe von Mäusen fehlte das Immunsystem-Gen C5, das normalerweise schädliche Immunantworten der Atemwege auf eingeatmete Umweltallergene verhindert. Diese Mäuse erzeugten eine große Anzahl von T-Helferzellen (in diesem Fall speziell als TH17-Zellen bekannt), die signifikant IL-17A produzierten und eine Hyperreaktivität der Atemwege verursachten.Als die Forscher die IL-17A-Produktion in dieser Gruppe blockierten, zeigten die Mäuse eine geringere Hyperreaktivität der Atemwege.

Einer zweiten Gruppe von Mäusen fehlte das C3aR-Gen (ein Rezeptor für C3), das die dysfunktionale Reaktion auf Atemwegsallergene reguliert, die zu Asthma führen. Diese Mäuse hatten weniger IL-17A-produzierende TH17-Zellen und eine geringere Hyperreaktivität der Atemwege. Als die Forscher die Menge an IL-17A in den Atemwegen dieser Gruppe erhöhten, zeigten die Mäuse eine stärkere Hyperreaktivität der Atemwege.

Während Dr. Wills-Karp und ihre Kollegen ihre Forschung fortsetzen, werden sie die Beziehung zwischen C3 und IL-17A bei Patienten mit schwerem Asthma untersuchen und die Wirksamkeit der gezielten Behandlung entweder des C3- oder des IL-17A-Signalwegs untersuchen von schwerem Asthma. Ein Medikament, das die Funktion von C3 blockiert, wird derzeit außerhalb von Cincinnati Children's zur Behandlung der Augenkrankheit Makuladegeneration entwickelt und getestet.

Finanzielle Unterstützung für die Studie kam von den National Institutes of He alth und dem Parker B. Francis Fellowship Program.

Auch die Co-Erstautoren Stephane Lajoie, Ph.D., und Ian Lewkowich, Ph.D., wissenschaftliche Mitarbeiter im Labor von Dr. Wills-Karp, arbeiteten an der Studie mit.

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