Fortgeschrittenes Melanom: Neue zielgerichtete Therapie bei mehr als 80 Prozent der Patienten erfolgreich

Fortgeschrittenes Melanom: Neue zielgerichtete Therapie bei mehr als 80 Prozent der Patienten erfolgreich
Fortgeschrittenes Melanom: Neue zielgerichtete Therapie bei mehr als 80 Prozent der Patienten erfolgreich
Anonim

Der Einsatz eines experimentellen zielgerichteten Medikaments zur Behandlung von metastasierenden Melanomtumoren mit einer spezifischen genetischen Signatur war bei mehr als 80 Prozent der Patienten in einer klinischen Phase-1-Studie erfolgreich. Die Ergebnisse der Studie mit PLX4032, einem Inhibitor eines Proteins namens BRAF, das bei mehr als der Hälfte aller Melanome überaktiv ist, erscheinen im New England Journal of Medicine vom 26. August.

"Das metastasierte Melanom hat eine verheerende Prognose und ist eine der Hauptursachen für Krebstod bei jungen Patienten", sagt Dr. Keith Flaherty, Direktor für Entwicklungstherapeutika am Krebszentrum des Massachusetts General Hospital (MGH). korrespondierender Autor des NEJM-Artikels.„Bis jetzt waren nur wenige und unzuverlässige Therapien verfügbar, daher können diese Ergebnisse die Aussichten für Patienten, deren Tumore durch diese Mutation angeheizt werden, wirklich verändern.“

Obwohl die chirurgische Entfernung bei der Behandlung von Melanomen im Frühstadium normalerweise erfolgreich ist, sind die Aussichten düster, sobald sich der Hauttumor auf andere Stellen im Körper ausgebreitet hat. Die beiden von der FDA zugelassenen Medikamente – Interleukin-2 und Dacarbazin – zeigen nur bei 10 bis 20 Prozent der Patienten eine Reaktion. Die aktuelle Überlebensprognose bei metastasiertem Melanom beträgt 9 Monate oder weniger, wobei jedes Jahr 9.000 Menschen in den USA sterben.

Die Rolle der BRAF-Mutation beim Melanom – die das Protein ständig aktiviert hält und das Zellwachstum antreibt – wurde 2002 von Forschern des Sanger Institute in Großbritannien entdeckt. Flaherty – damals am Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania – begann zu untersuchen, ob Medikamente, die auf die Mutation abzielen, das Tumorwachstum beeinträchtigen könnten. Nachdem ein potenzielles Medikament nicht wirksam war, begann er mit Paul Chapman, MD, vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York zusammenzuarbeiten, um PLX4032 zu untersuchen, einen von Plexxikon entwickelten und an Roche Pharmaceuticals lizenzierten Wirkstoff.Die ersten Versuchsergebnisse waren enttäuschend, aber eine neue Formulierung, die die Bioverfügbarkeit von PLX4032 erhöhte, zeigte schnelle Ergebnisse, über die im NEJM-Papier berichtet wird.

Die Anfangsphase der Studie – geleitet von Flaherty, Chapman und Kollegen an sechs Standorten in den USA und Australien – war darauf ausgelegt, die effektive Dosis zu ermitteln. Es wurden 55 Krebspatienten, die meisten davon mit metastasierendem Melanom, aufgenommen, die steigende Dosen von PLX4032 erhielten, bis inakzeptable Nebenwirkungen auftraten. BRAF-Mutationen waren in den Melanomen von 16 Teilnehmern im letzten Teil dieses Stadiums vorhanden, und bei 11 dieser Patienten schrumpften die Tumore schnell oder verschwanden in einem Fall. Bei drei Teilnehmern mit BRAF-mutiertem Schilddrüsenkrebs schrumpften oder stabilisierten sich die Tumore ebenfalls als Reaktion auf die Behandlung mit PLX4032.

In die zweite Phase wurden 32 Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom aufgenommen, die die in der ersten Phase festgelegte Dosierung von PLX4032 erhielten: 960 mg zweimal täglich. Bei 26 dieser Teilnehmer schrumpften die Tumore um mehr als 30 Prozent, erfüllten die Kriterien für ein klinisches Ansprechen und verschwanden bei zweien vollständig.Da bei zwei anderen Teilnehmern eine gewisse Verringerung der Größe ihrer Tumore auftrat, geht Flaherty davon aus, dass PLX4032 die Tumore bei etwa 90 Prozent der Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen zu verkleinern scheint.

"Eines der Dinge, die diese Ergebnisse wirklich bemerkenswert machen, ist, dass dieses Medikament so zuverlässig wirkt", erklärt er. „Und Patienten, die unter Symptomen wie Schmerzen und Müdigkeit leiden, beginnen sich innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung besser zu fühlen, was ihnen eine viel bessere Lebensqualität beschert.

Wie in Studien mit anderen zielgerichteten Krebsbehandlungen beobachtet wurde, entwickelte sich in den Tumoren vieler Teilnehmer eine Resistenz gegen PLX4032, was zu einem erneuten Tumorwachstum führte. Derzeit wurde die Tumorunterdrückung von etwa drei Monaten bis zu mehr als zwei Jahren aufrechterh alten, mit einem durchschnittlichen progressionsfreien Überleben von acht Monaten, und Folgestudien untersuchen, wie Resistenzen auftreten und mögliche Strategien, um sie zu umgehen. Zwei weitere MGH-basierte klinische Studien sind derzeit im Gange – eine Phase-2-Studie mit Patienten, die erfolglos mit den von der FDA zugelassenen Medikamenten behandelt wurden, deren Rekrutierung abgeschlossen ist, und eine größere Phase-3-Studie, die PLX4032 mit Dacarbazin bei neu diagnostizierten Patienten vergleicht.

"Bis jetzt hatten wir noch nie eine glaubwürdige erste Behandlungsoption für metastasierendes Melanom, also hat dies unsere Herangehensweise an die Behandlung von Patienten mit der BRAF-Mutation völlig verändert", sagt Flaherty, der Mitglied der Harvard ist Fakultät der Medizinischen Fakultät. „Obwohl wir nicht wissen, wie lange das Ansprechen anhält, wird uns die Fähigkeit, diese Krankheit kurzfristig zu bekämpfen, Zeit verschaffen, um Strategien für Zweitlinientherapien zu entwickeln und die nächste Generation von Studien zu entwerfen.“

Zusammen mit dem leitenden Autor Paul Chapman, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, sind die Co-Autoren des NEJM-Artikels Igor Puzanov, MD, und Jeffrey Sosman, PhD, Vanderbilt University; Kevin Kim, MD, MD Anderson Cancer Center; Antoni Ribas, MD, Universität von Kalifornien in Los Angeles; Grant McArthur, MB, BS, PhD, Peter MacCallum Cancer Center, East Melbourne, Australien; Peter O'Dwyer, MD, University of Pennsylvania Abramson Cancer Center; Richard Lee, MD, PhD, und Joseph Grippo, Roche Pharmaceuticals, und Keith Nolop, MD, Plexxikon.Die Studie wurde von Plexxikon und Roche finanziert.

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