Gen, das an der Fuchs-Hornhautdystrophie beteiligt ist, wurde gefunden

Gen, das an der Fuchs-Hornhautdystrophie beteiligt ist, wurde gefunden
Gen, das an der Fuchs-Hornhautdystrophie beteiligt ist, wurde gefunden
Anonim

Ein 13-köpfiges Forschungsteam unter der Leitung des Wissenschaftlers Dr. Albert O. Edwards von der University of Oregon hat ein Gen gefunden, das wahrscheinlich für die Fuchs-Hornhautdystrophie verantwortlich ist, eine vererbbare genetische Störung und Hauptursache für Hornhauttransplantationen.

Edwards führte eine genomweite Analyse durch, bei der Patienten mit und ohne den typischen altersbedingten Fuchs verglichen wurden, und fand eine Veränderung im Transkriptionsfaktor-4-Gen (TCF4). Fuchs – ausgesprochen FEWKS oder FOOKS – tritt im Allgemeinen bei Menschen mittleren Alters, etwa im Alter von 40 Jahren, und älteren Menschen auf.

Die Entdeckung erscheint online am 25. August, vor der regulären Veröffentlichung in der Ausgabe des New England Journal of Medicine vom 9. September.

Fuchs entsteht langsam mit verschwommenem oder trübem Sehen, winzigen Beulen, die als Guttae (GOO-tay) bekannt sind, auf der Hornhautoberfläche und, in schweren Stadien, schmerzhaften Blasen auf der Hornhautoberfläche. Die Krankheit betrifft das Endothel, eine dünne Zellschicht, die den hinteren Teil der Hornhaut auskleidet, wo Veränderungen zu einer Schwellung der Hornhaut und einer Verdickung und Trübung der Hornhaut führen. Guttae werden in den Hornhäuten von schätzungsweise 5 Prozent der Menschen in den Vereinigten Staaten gefunden.

Von denen, bei denen Fuchs diagnostiziert wurde, benötigt nur ein kleiner Prozentsatz eine Hornhauttransplantation, sagte der Hauptautor Dr. Keith H. Baratz von der Augenklinik der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Es gibt etwa 40.000 Hornhauttransplantationen – etwa 10.000 mit Fuchs verbunden – werden laut der Eye Bank Association of America jährlich in den Vereinigten Staaten aufgeführt. Laut der Fuchs Corneal Dystrophy Association tritt sie häufiger bei Frauen als bei Männern auf.

Die Entdeckung wird sich nicht sofort in klinischen Nutzen niederschlagen, aber "dies ist der erste Schritt zur Identifizierung der Pathophysiologie der Krankheit", sagte Baratz.„Im Moment haben wir keine andere Behandlung für die Fuchs-Dystrophie als eine Transplantation, wenn sich ein Patient im Endstadium der Krankheit befindet. Das ultimative Ziel ist es, herauszufinden, wie die Krankheit auftritt, und eine Behandlung zu finden, um sie zu verhindern oder zu verlangsamen Fortschritt."

Die Variation des TCF4-Gens hat einen enormen Einfluss auf das Risiko der Fuchs-Krankheit, sagte Edwards, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Molekularbiologie der Universität von Oregon. "Es übersteigt bei weitem das Risiko, das zuvor für das Komplement-Faktor-H-Gen bei Makuladegeneration gefunden wurde", sagte er. "Wenn eine Person Risikovarianten mit TCF4 hat, ist die Wahrscheinlichkeit, an der Fuchs-Krankheit zu erkranken, bei dieser Person um ein Vielfaches bis zu ein paar Hundert Mal höher."

Edwards war 2005, als er an der University of Texas Southwestern Medical Center war, Hauptautor einer in der Zeitschrift Science veröffentlichten Studie, die den Komplementfaktor H bei Makuladegeneration identifizierte. Diese Genentdeckung brachte den Komplementfaktor H mit einem fünffach erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Makuladegeneration in Verbindung, was möglicherweise mindestens 50 Prozent des Risikos, betroffen zu sein, ausmacht.Die Risikoauswirkung von TCF4 auf Fuchs ist viel stärker, sagte Edwards.

Obwohl das TCF4-Gen identifiziert wurde, ist nicht genau bekannt, was genau einen Defekt verursacht. Die Forscher fanden Hinweise darauf, dass mindestens ein Transkriptionsprotein, E2-2, genauer untersucht werden muss. "E2-2 ist ein Transkriptionsfaktor. Er kontrolliert die Genexpression", sagte Edwards. "Der Weg enthält wahrscheinlich E2-2 und das Protein ZEB1, aber das wissen wir noch nicht wirklich. Wir finden in dieser Region Variationen der Expression, also hat es etwas mit der Expression des Gens zu tun."

E2-2, wichtig für das Zellwachstum und die Differenzierung, wurde mit anderen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht, einschließlich Aktivitäten, die Krebs fördern oder unterdrücken. Es wird im Hornhautendothel exprimiert. Von ZEB1, das möglicherweise durch E2-2 reguliert wird, wird bereits angenommen, dass es zu Fuchs beiträgt.

Die Studie umfasste die Genotypisierung von 280 Fuchs-Patienten, die in klinischen Einrichtungen in Minnesota und Michigan rekrutiert wurden.Diese Patienten wiesen mindestens Anzeichen von Fuchs im Stadium 1 auf oder hatten als Folge der Krankheit Hornhautersatz erh alten. Ihre Genome wurden mit denen von 410 Kontrollpatienten verglichen.

"Die eigentliche Auswirkung dessen, was wir getan haben, besteht darin, die biologischen Grundlagen der Krankheit zu bestimmen", sagte Edwards. "Wir haben ein Protein identifiziert, das wahrscheinlich daran beteiligt ist, und das wird es uns hoffentlich ermöglichen, eine Methode zu finden, um zu verhindern, dass Menschen ihre Sehkraft verlieren."

Drei weitere Gene wurden zuvor mit sehr seltenen Subtypen von Fuchs in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde der frühe Beginn von Fuchs mit Mutationen in einem weiteren Gen, COL8A2, in Verbindung gebracht, aber Edwards und Kollegen schlagen in ihrer Arbeit vor, dass dies eine andere Krankheit mit einer anderen Ursache sein könnte.

"Diese Entdeckung demonstriert den Wert einer exzellenten klinischen Phänotypisierung und einer groß angelegten genetischen Datenbank genomweiter Assoziationsstudien (GWAS), um genetische Risikofaktoren für viele Sehstörungen aufzudecken", sagte Co-Autor Anand Swaroop, Leiter des Neurobiologie-Neurodegenerations- und Reparaturlabors des National Eye Institute (NEI)."Die in dieser Studie verwendeten genetischen Daten wurden für GWAS der altersbedingten Makuladegeneration durch eine vom NEI unterstützte wissenschaftliche Zusammenarbeit erh alten."

Co-Autoren mit Edwards, Baratz und Swaroop waren: William L. Brown, Katharina E. Schmid-Kubista, Nirubol Tosakulwong, Euijung Ryu und Kent R. Bailey, alle von der Mayo Clinic; Kari Branham, John R. Heckenlively, Wei Chen und Goncalo Abecasis, alle von der University of Michigan; und Khoa D. Tran vom UO Institute of Molecular Biology und Oregon Retina von Eugene.

Die National Institutes of He alth finanzierten hauptsächlich die Forschung. Auch die Foundation Fighting Blindness und die American He alth Assistance Foundation, beide in Maryland, sowie Research to Prevent Blindness und die Max Kade Foundation, beide in New York, leisteten Unterstützung.

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