Neuronen schädigender Mechanismus im Mausmodell von vererbter ALS entdeckt

Neuronen schädigender Mechanismus im Mausmodell von vererbter ALS entdeckt
Neuronen schädigender Mechanismus im Mausmodell von vererbter ALS entdeckt
Anonim

Neue Forschung deckt auf, was eine primär neuronenschädigende Beleidigung sein könnte, die in einer vererbten Form einer verheerenden neurodegenerativen Erkrankung auftritt. Die in der Ausgabe vom 26. August der Zeitschrift Neuron veröffentlichte Studie beschreibt eine entscheidende mechanistische Verbindung zwischen einem mutierten Protein und der Pathogenese einer Krankheit in einem Tiermodell für amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

ALS ist eine Krankheit, die die Neuronen im Gehirn und im Rückenmark angreift, die willkürliche Bewegungen steuern. Es gibt keine Heilung für ALS, die sich typischerweise bei Erwachsenen entwickelt und durch eine fortschreitende Lähmung gekennzeichnet ist, die oft innerhalb von drei bis fünf Jahren nach der Diagnose zum Tod führt.Etwa 10 % der ALS-Fälle werden vererbt, und ein Teil davon wird Mutationen im Gen für ein Protein namens SOD1 zugeschrieben. Der genaue Mechanismus, der die Mutante SOD1 mit der Degeneration von Motoneuronen verbindet, wurde jedoch nicht ermittelt.

Fehlfunktionen von Mitochondrien, winzigen intrazellulären energieproduzierenden Strukturen, wurden ebenfalls mit der ALS-Pathologie in Verbindung gebracht. "Frühere Forschungen mit Nagetiermodellen und menschlichen Proben zeigten, dass mutiertes SOD1 mit der äußeren Oberfläche von Mitochondrien in betroffenen, aber nicht in nicht betroffenen Geweben assoziiert ist", erklärt der leitende Studienautor Professor Don W. Cleveland von der University of California, San Diego. „Darüber hinaus wurde auch der spannungsabhängige Anionenkanal (VDAC1), der auch in der äußeren Membran der Mitochondrien vorhanden ist und die Kommunikation zwischen den Mitochondrien und dem Rest der Zelle steuert, mit dem Zelltod in Verbindung gebracht.“

Professor Cleveland und Kollegen bauten auf diesen früheren Beobachtungen auf und entdeckten, dass mutiertes SOD1 mit VDAC1 im Rückenmark von Tieren interagierte, die mutiertes SOD1 exprimierten, und dass diese Interaktion die VDAC1-Funktion störte.Es ist bekannt, dass die Hemmung der VDAC1-Funktion die zelluläre Energieproduktion verringert und die Bildung schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies antreibt.

Die Forscher fuhren fort zu zeigen, dass eine mutierte SOD1-gesteuerte VDAC1-Hemmung in den Mitochondrien des Rückenmarks von mutierten SOD1-exprimierenden Tieren beobachtet wurde, bevor sich Symptome entwickelten und während des Fortschreitens der Krankheit an Schwere zunahmen. Wichtig ist, dass die reduzierte VDAC1-Aktivität den Beginn der tödlichen Lähmung bei ALS-Mäusen beschleunigte.

"Unsere Beweise zeigen, dass eine reduzierte VDAC1-Funktion und eine entsprechend reduzierte mitochondriale Funktion direkte Komponenten der intrazellulären Schädigung durch mutiertes SOD1 sind", sagt Professor Cleveland. „Der Befund, dass VDAC1 ein Ziel für mutiertes SOD1 innerhalb des Nervensystems ist, liefert wichtige Einblicke in den Mechanismus, der der vorzeitigen Degeneration und dem Tod von Motoneuronen zugrunde liegt.“

Zu den Forschern gehören Adrian Israelson, University of California in San Diego, La Jolla, CA; Nir Arbel, Ben-Gurion-Universität des Negev, Beer-Sheva, Israel; Sandrine Da Cruz, University of California in San Diego, La Jolla, CA; Hristelina Ilieva, University of California in San Diego, La Jolla, CA; Koji Yamanaka, Forschungseinheit Yamanaka, RIKEN Brain Science Institute, Saitama, Japan; Varda Shoshan-Barmatz, Ben-Gurion-Universität des Negev, Beer-Sheva, Israel; und Don W.Cleveland, University of California in San Diego, La Jolla, CA.

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