Das Erkältungsvirus verwenden, um Krebszellen anzugreifen und zu stören?

Das Erkältungsvirus verwenden, um Krebszellen anzugreifen und zu stören?
Das Erkältungsvirus verwenden, um Krebszellen anzugreifen und zu stören?
Anonim

Ein neuartiger Mechanismus, der vom Adenovirus verwendet wird, um das Selbstmordprogramm der Zelle zu umgehen, könnte viel dazu beitragen, zu erklären, wie Tumorsuppressorgene in Tumorzellen zum Schweigen gebracht werden, und den Weg für eine neue Art der gezielten Krebstherapie ebnen, berichten Forscher von das Salk Institute for Biological Studies in der Ausgabe von Nature vom 26. August 2010.

Wenn eine Zelle unter Stress steht, springt der Tumorsuppressor p53 in Aktion und aktiviert eine Armee von Fußsoldaten, die einen eingebauten "Selbstzerstörungs"-Mechanismus initiieren, der virusinfizierte oder anderweitig abnormale Zellen aus dem Körper eliminiert.Genau wie Tumorzellen müssen Adenoviren, die Infektionen der oberen Atemwege verursachen, p53 aus dem Weg räumen, um sich erfolgreich zu vermehren.

"Anstatt p53 direkt zu inaktivieren, macht das Adenovirus den 'Wächter des Genoms' machtlos, indem es auf das Genom selbst abzielt", erklärt Clodagh O'Shea, Ph.D., Assistenzprofessorin im Labor für Molekular- und Zellbiologie, der die Studie leitete. "Es erstellt buchstäblich ZIP-Dateien von p53-Zielgenen, indem es sie komprimiert, bis sie nicht mehr gelesen werden können."

Der p53-Tumorsuppressor-Weg ist bei fast jedem menschlichen Krebs inaktiviert, wodurch Zellen normalen Wachstumskontrollen entkommen können. Dennoch gibt es noch immer keine rational konzipierte zielgerichtete Krebstherapie zur Behandlung von Patienten auf der Grundlage des Verlusts von p53.

"Alle zielgerichteten Therapien, die wir haben, basieren auf kleinen Molekülen, die Onkogene inaktivieren, aber Krebs wird nicht allein durch die Zunahme wachstumsfördernder Gene verursacht", sagt O'Shea.„Der Verlust von Tumorsuppressoren ist genauso wichtig. Die große Frage ist, wie man auf etwas abzielt, das nicht mehr da ist?“

Adenovirus schien die Antwort zu liefern. Es bringt ein virales Protein, E1B-55K, mit, das p53 in infizierten Zellen bindet und abbaut. Ohne E1B-55K zur Inaktivierung von p53 sollte das Adenovirus nur in p53-defizienten Tumorzellen replizieren können. Jedes Mal, wenn es die Wirtszelle aufsprengt, um Tausende viraler Nachkommen freizusetzen, ist die nächste Generation von Viren bereit, verbleibende Krebszellen zu suchen, während normale Zellen unversehrt bleiben.

"Dies macht das Adenovirus zu einem perfekten Kandidaten für die onkolytische Krebstherapie", sagt O'Shea. „Obwohl diese Viren ihre Aufgabe erfüllten, korrelierten die Reaktionen der Patienten zur Überraschung aller nicht mit dem p53-Status ihrer Tumore“, sagt O'Shea. Fasziniert gingen sie und ihr Team diesem unerwarteten Ergebnis nach.

Conrado Soria, Ph.D., wissenschaftlicher Mitarbeiter und Co-Erstautor der Studie, erkannte schnell, dass E1B-55K nur die halbe Wahrheit war.„Die Unfähigkeit des E1B-55K-mutierten Virus, sich in normalen Zellen zu replizieren, lag nicht daran, dass das Virus p53 nicht abbauen konnte“, erklärt er.

In unbelasteten normalen Zellen wird p53 aufgrund des schnellen Abbaus nur in geringen Mengen gefunden. Als Reaktion auf eine DNA-Schädigung, die Aktivierung von Onkogenen oder eine Infektion durch DNA-Viren wird der p53-Abbau gestoppt, und als Folge häufen sich die p53-Proteinspiegel an. Dieser Anstieg aktiviert p53-Zielgene, die den Zellzyklus anh alten oder Apoptose induzieren.

Wie vorhergesagt begann sich p53 in normalen Zellen anzusammeln, die mit einem Adenovirus ohne E1B-55K infiziert worden waren, aber es war immer noch nicht in der Lage, seine Zielgene einzusch alten und die Zelle auf den Weg zur Apoptose zu bringen. Schließlich fand er heraus, warum: Adenovirus bringt ein weiteres Protein mit, E4-ORF3, das den p53-Checkpoint durch einen völlig anderen Mechanismus neutralisiert.

Anstatt p53 direkt zu inaktivieren, verhindert das winzige Protein, dass der Tumorsuppressor an seine Zielgene im Genom bindet, indem es Chromatin verändert, den dichten Histon/DNA-Komplex, der alles im Zellkern ordentlich organisiert hält.„Durch diese Modifikationen verdichten sich Teile der Chromosomen zu sogenanntem Heterochromatin, das die regulatorischen Regionen der p53-Zielgene tief im Inneren verbirgt“, sagt die Doktorandin und Co-Erstautorin Fanny E. Estermann. "Wenn der Zugriff verweigert wird, ist p53 machtlos, den Auslöser für die Apoptose zu drücken."

O'Shea hofft, diese neuen Erkenntnisse nutzen zu können, um zu verstehen, wie hohe Konzentrationen des Wildtyp-p53 bei Krebs inaktiviert werden könnten, sowie die Mechanismen, die eine anomale Stummsch altung von Tumorsuppressor-Genloci in Krebszellen induzieren. „Unsere Studie ändert wirklich die langjährige Definition, wie p53 in Adenovirus-infizierten Zellen inaktiviert wird, und wird es uns endlich ermöglichen, echte p53-tumorselektive onkolytische Therapien zu entwickeln.“

Die Arbeit wurde teilweise von der Alliance of Cancer Gene Therapy, der American Cancer Society, der Sontag Foundation, der Beckman Foundation und dem National Cancer Institute finanziert.

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