Neuer genetischer Risikofaktor für Lou-Gehrig-Krankheit identifiziert

Neuer genetischer Risikofaktor für Lou-Gehrig-Krankheit identifiziert
Neuer genetischer Risikofaktor für Lou-Gehrig-Krankheit identifiziert
Anonim

Eine internationale Studie unter der Leitung von Biologen und Neurowissenschaftlern der University of Pennsylvania hat einen neuen genetischen Risikofaktor für amyotrophe Lateralsklerose identifiziert, die allgemein als ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit bekannt ist.

Durch die Verwendung von Hefe und Fruchtfliegen als einfache, aber schnelle und leistungsstarke Modelle und einem anschließenden Screening auf menschliche DNA fand das Team Beweise dafür, dass Mutationen im Ataxin-2-Gen einen genetischen Beitrag zur Krankheit leisten. Genauer gesagt zeigt die Studie, dass Erweiterungen einer Reihe der Aminosäure Glutamin in Ataxin 2 mit einem erhöhten Risiko für ALS mit einer Häufigkeit von 4 verbunden sind.7 Prozent der untersuchten ALS-Fälle. Die Ergebnisse wurden diese Woche in Nature veröffentlicht.

Es gibt keine Heilung für ALS und die derzeitige Behandlung verlangsamt nur das Fortschreiten der Krankheit. Die Identifizierung pathologischer Wechselwirkungen zwischen Ataxin 2 und TDP-43, einem anderen ALS-assoziierten Krankheitsprotein, zusammen mit der starken genetischen Assoziation von Ataxin-2-PolyQ-Expansion mittlerer Länge und ALS, sollte die Entwicklung von Biomarkern unterstützen und die Entwicklung neuer ermöglichen Therapien für diese Krankheit.

Die Forschung begann im Labor des Mitautors Aaron Gitler, Assistenzprofessor für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Penn's School of Medicine, mit der Identifizierung von Genen, die die Toxizität von TDP-43 in Hefe unterdrücken oder verstärken könnten. Das Team transferierte 5.500 Hefegene in einen Hefestamm, den sie so manipuliert hatten, dass er menschliches TDP-43 exprimiert. Unter den Genen, die die Toxizität modifizierten, war das Hefe-Gegenstück von Ataxin 2.

Das Gitler-Labor tat sich dann mit Nancy Bonini zusammen, Penns Lucille B.Williams Professor of Biology, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Mitautor der Studie, und übertrug die Gene auf die Fruchtfliege, um die Auswirkungen der Gene und ihrer Wechselwirkungen im Nervensystem zu untersuchen.

Die Ergebnisse der Studie wurden in Fruchtfliegenmodellen, in biochemischen Analysen und in menschlichen Zellen bestätigt und zeigten, dass Ataxin 2 ein starker Modifikator von TDP-43 ist. Die Studie zeigte, dass Ataxin 2 und TDP-43 in Tier- und Zellmodellen interagieren, um die Pathogenese zu fördern.

Die Ergebnisse deuteten auf eine Verbindung zwischen den Proteinen und der Krankheit hin. Lenkten die Forscher beispielsweise die Expression von TDP-43 auf das Auge der Fruchtfliege, setzte eine fortschreitende, altersabhängige Degeneration ein. Wenn Fliegen auf die Motoneuronen gerichtet wurden, erfuhren sie einen fortschreitenden Verlust der Beweglichkeit. Je höher die Konzentrationen von Ataxin 2, desto größer war die Toxizität von TDP-43, was zu einer schwereren Degeneration führte. Je geringer die Menge an Ataxin 2 war, desto geringer war die Toxizität.

"Da die Verringerung des Ataxin-2-Spiegels in Hefe und Fliegen in der Lage war, einige der toxischen Wirkungen von TDP-43 zu verhindern, glauben wir, dass dies ein neuer therapeutischer Angriffspunkt für ALS sein könnte", sagte Gitler.

Die Forscher erweiterten diese Ergebnisse um die Frage, ob Ataxin 2 Veränderungen zeigte, die auf eine Assoziation mit ALS hindeuten. In Zusammenarbeit mit John Trojanowski und Virginia Lee von Penn Medicine fanden sie heraus, dass Ataxin 2 in Rückenmarksneuronen von ALS-Patienten verändert auftrat. Anschließend an die Analyse des Mutationstyps, der in Ataxin 2 bei seiner anderen Krankheit, der spinozerebellären Ataxie 2 oder SCA2, einer PolyQ-Erweiterung, gefunden wird, zeigten sie einen Zusammenhang zwischen erweiterten Ataxin-2-Wiederholungen und dem Risiko für ALS. Die mit dem ALS-Risiko assoziierten Expansionen waren kürzer als die mit SCA2 assoziierten, aber länger als bei den Kontrollen.

Das Ataxin-2-Gen war zuvor mit einer anderen neurodegenerativen Erkrankung namens Spinozerebelläre Ataxie 2 oder SCA2 in Verbindung gebracht worden.Ataxin 2 enthält einen wiederholten Abschnitt der Aminosäure Glutamin, abgekürzt Q. Dieser Abschnitt, PolyQ genannt, ist normalerweise kurz, nur etwa 22 oder 23 Qs; Wenn sich der polyQ-Trakt jedoch auf mehr als 34 Q ausdehnt, entwickeln die Patienten SCA2.

Die neuen Ergebnisse zeigen, dass PolyQ-Wiederholungen mittlerer Länge, zwischen 27 und 33 Qs, länger als normal, aber kürzer als das, was SCA2 verursacht, das Risiko für die Entwicklung von ALS erhöhen.

"Es gab frühere Hinweise auf Ähnlichkeiten zwischen ALS und SCA2", sagte Michael Hart, ein Penn-Doktorand in Gitlers Labor und Co-Erstautor der Studie. „Unsere Ergebnisse deuten auf eine molekulare Erklärung für diese Ähnlichkeiten hin und erhöhen die Möglichkeit, dass Behandlungen für eine Krankheit bei der anderen wirksam sein könnten.“

"Unsere Ergebnisse bedeuten nicht, dass Sie definitiv ALS bekommen, wenn Sie 27Qs oder mehr in Ihrem Ataxin-2-Gen haben, nur dass es das Risiko dafür erhöht", sagte Gitler.

In früheren Penn-Forschungen haben Gitler und sein Team zuvor gezeigt, dass TDP-43 in Hefe in einer Weise toxisch ist, die die Toxizität bei ALS widerspiegelt, und dass ALS-verursachende Mutationen in TDP-43 das Protein schneller verklumpen lassen, was zu einer erhöhten Toxizität führt. Bonini und ihr Team hatten zuvor mit Ataxin 2 in Studien gearbeitet, die zeigten, dass es bei Fliegen Neurodegeneration verursachen kann.

"Die Identifizierung eines neuartigen und potenziell häufigen ALS-Krankheitsgens anhand eines einfachen Hefe-Screenings, das durch das komplexere Modell, das in Fruchtfliegen erstellt wurde, genutzt wird, unterstreicht die außergewöhnliche Kraft von Hefe und Fliege als Modellsysteme, um Einblicke in den Menschen zu gewinnen Pathogenese der Krankheit", sagte Bonini.

Weitere Mitwirkende an der Studie sind Andrew C. Elden, Brian S. Johnson, Xiaodong Fang, Maria Armakola, Min Min Lu und Arun Padmanabhan von der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Penn Medicine; Hyung-Jun Kim vom Fachbereich Biologie der School of Arts and Sciences in Penn; Felix Geser, Robert Greene, Vivianna M.Van Deerlin und Dana Clay-Falcone vom Center for Neurodegenerative Disease Research in Penn; Leo McCluskey und Lauren Elman von der Abteilung für Neurologie in Penn Medicine; Alice S. Chen-Plotkin vom Center for Neurodegenerative Disease Research und der Abteilung für Neurologie; Denise Juhr und Peter J. Gruber vom Children's Hospital of Philadelphia; und Udo Rüb und Georg Auburger von der Goethe-Universität.

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