Schmerzstillendes System im Gehirn: Zu viel des Guten?

Schmerzstillendes System im Gehirn: Zu viel des Guten?
Schmerzstillendes System im Gehirn: Zu viel des Guten?
Anonim

Die wiederholte Erhöhung der Gehirnspiegel eines natürlichen Schmerzmittels sch altet bald die darauf reagierenden Gehirnzellenrezeptoren ab, so dass die schmerzstillende Wirkung verloren geht, so eine überraschende neue Studie unter der Leitung des Scripps Research Institute und Wissenschaftlern der Virginia Commonwe alth University. Die Studie hat wichtige Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung.

Das natürliche Schmerzmittel 2-AG ist einer der beiden wichtigsten „Endocannabinoid“-Neurotransmitter. Das andere, Anandamid, kann im Gehirn auf hohem Niveau geh alten werden, ohne seine therapeutische Wirkung zu verlieren, und die Forscher hatten gehofft, dass dies auch für 2-AG gelten würde.

"Eine Implikation ist, dass die maximale Erhöhung der 2-AG-Spiegel im Gehirn möglicherweise keinen direkten Weg zu neuen Schmerzmitteln darstellt", sagt Benjamin F. Cravatt III, PhD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für chemische Physiologie und Mitglied des Skaggs Institute for Chemical Biology bei Scripps Research in La Jolla, Kalifornien, der die Studie zusammen mit Aron Lichtman, PhD, einem Professor für Pharmakologie und Toxikologie an der Virginia Commonwe alth University in Richmond, Virginia, leitete. „Aber wir bleiben optimistisch, dass bescheidenere Erhöhungen von 2-AG zu einer anh altenden Schmerzlinderung führen könnten. Vielleicht noch wichtiger ist, dass wir auf grundlegender wissenschaftlicher Ebene in der Lage waren, seit dem einen wesentlichen Unterschied zwischen den beiden wichtigsten Endocannabinoid-Signalwegen auseinanderzuh alten kann Anandamid maximal erhöhen, ohne Toleranz zu beobachten."

Der Bericht erscheint in der Ausgabe von Nature Neuroscience vom 22. August 2010.

Eine bessere Chill-Pille

Wie das Opioid-System wurde das Endocannabinoid-System entdeckt, als Menschen eine Pflanze – in diesem Fall Marihuana (Cannabis sativa) – identifizierten, die ihre Aktivität künstlich steigert.Der Hauptwirkstoff von Marihuana, THC, reduziert typischerweise Schmerzen und Angst. Forscher haben versucht, Medikamente zu entwickeln, die solche therapeutischen Wirkungen reproduzieren, während sie die unerwünschten Nebenwirkungen von THC auslassen – darunter Gedächtnisstörungen, Bewegungsstörungen und möglicherweise Sucht.

Die Cannabinoidforschung erhielt 1990 mit der Beschreibung des wichtigsten Cannabinoidrezeptors im Gehirn, CB1, und einige Jahre später mit der Entdeckung der körpereigenen (Endo-) Cannabinoide, Anandamid und 2-AG, einen Schub. die die meisten ihrer Wirkungen durch Bindung an CB1 ausüben. Es ist jetzt bekannt, dass Cannabinoidrezeptoren im Gehirn weit verbreitet sind und, wenn sie durch Anandamid oder 2-AG aktiviert werden, dazu neigen, die Aktivität der Neuronen, in denen sie sich befinden, zu beruhigen. Bisher konnten Forscher jedoch keine künstlichen Cannabinoide entwickeln, die an CB1 binden, ohne unerwünschte THC-ähnliche Nebenwirkungen hervorzurufen.

Eine alternative Strategie bestand darin, den Geh alt an körpereigenen Cannabinoiden zu erhöhen, indem die Enzyme gehemmt wurden, die sie normalerweise abbauen.Und bisher hat dies für Anandamid funktioniert. In Tierversuchen und frühen klinischen Studien wurde gezeigt, dass Inhibitoren des Abbauenzyms Fettsäureamidhydrolase (FAAH) den Anandamidspiegel erhöhen und Schmerzen und Entzündungen ohne nachteilige Nebenwirkungen reduzieren.

Eine ähnliche Strategie zur Steigerung von 2-AG könnte ebenfalls vielversprechend sein, insbesondere da die 2-AG-Spiegel im Gehirn von Natur aus höher sind als die von Anandamid. Vor zwei Jahren berichteten die Labors von Cravatt und Lichtman gemeinsam über die Entwicklung eines Inhibitors des Abbauenzyms von 2-AG, der Monoacylglycerollipase (MAGL). Wenn es Mäusen verabreicht wurde, erhöhte es deren Gehirnspiegel von 2-AG im Durchschnitt um den Faktor acht und erzeugte eine schmerzstillende Wirkung, die mit der von FAAH-Hemmern vergleichbar war.

Sinkende Renditen

Jetzt berichten die beiden Labore, dass die schmerzstillende Wirkung von 2-AG nach sechs Tagen Behandlung verschwindet. „Wenn Sie das Endocannabinoid-System kontinuierlich stimulieren, indem Sie die 2-AG-Spiegel maximal erhöhen, desensibilisieren Sie das System effektiv“, sagt Cravatt.

In einem Experiment zeigte eine Injektion des MAGL-Inhibitors in Mäuse bei Standardtests eine Schmerzlinderung, aber nach sechs aufeinanderfolgenden täglichen Injektionen konnte das Medikament diese Wirkung nicht mehr erzielen. Diese chronisch behandelten Mäuse verloren auch viel von ihrer Empfindlichkeit gegenüber THC und einer synthetischen CB1-bindenden Verbindung und zeigten ein klassisches Anzeichen einer Drogenabhängigkeit. Als sie abrupt dem Einfluss von 2-AG entzogen wurden, indem ihre CB1-Rezeptoren blockiert wurden, entwickelten sie Pfotenflattern - eine murine Version der Shakes.

"Als wir auf molekularer Ebene untersuchten, stellten wir fest, dass die Anzahl der CB1-Rezeptoren im Mausgehirn reduziert war", sagt Jacqueline Blankman, eine Doktorandin an der Scripps Research Kellogg School of Science and Technology, die es war Co-Erstautor des Artikels mit Joel Schlosburg vom Lichtman-Labor. Diese "Herunterregulierung" des Rezeptors trat in einigen Gehirnbereichen auf, in anderen nicht

Um diesen Effekt zu bestätigen, verwendeten die Forscher ein weiteres experimentelles Mausmodell, bei dem das Gen für MAGL inaktiviert war. Diese lebenslange genetische Störung von MAGL führte auch zu hohen 2-AG-Spiegeln sowie zu einem reduzierten und desensibilisierten CB1-System.

"Da wir eine Herunterregulierung des gesamten Cannabinoidsystems und eine Toleranz gegenüber den schmerzlindernden Wirkungen sehen, gibt es einige Bedenken, ob MAGL ein geeignetes Schmerzziel wäre", sagt Blankman.

"Wenn Sie MAGL hemmen wollen, möchten Sie wahrscheinlich keine vollständige Inaktivierung des Enzyms bewirken", fügt Cravatt hinzu.

Im Gegensatz zu den 2-AG-Experimenten hatte die chronische Steigerung von Anandamid keine dieser Wirkungen auf das CB1-System. Cravatt weiß noch nicht, warum diese beiden Moleküle so unterschiedliche Auswirkungen haben, wenn sie chronisch verabreicht werden. Er stellt jedoch fest, dass Anandamid unter Stressbedingungen selektiv produziert werden kann und vielleicht aus diesem Grund weniger wahrscheinlich eine gehirnweite CB1-Herunterregulierung auslöst.

"Die Frage, warum Anandamid und 2-AG bei chronischer Gabe so unterschiedliche Wirkungen haben, wird uns von nun an sicherlich motivieren", sagt Cravatt. „Aber bereits mit dieser Erkenntnis und der Entwicklung dieser Modelle haben wir einen bedeutenden Schritt vorwärts gemacht, um dieses wichtige Neurotransmittersystem zu verstehen und manipulieren zu können."

Neben Cravatt, Lichtman, Blankman und Schlosburg gehören zu den Co-Autoren des Artikels „Chronic monoacylglycerol lipase blockade cause Functional Antagonism of the Endocannabinoid System“Jonathan Z. Long, Daniel K. Nomura und Elizabeth A Thomas von Scripps Research; Steven G. Kinsey, Peter T. Nguyen, Divya Ramesh, Lamont Booker, James J. Burston, Dana E Selley und Laura J. Sim-Selley von der Virginia Commonwe alth University; und Bin Pan und Qing-song Liu vom Medical College of Wisconsin in Milwaukee, Wisconsin.

Diese Studie wurde von den National Institutes of He alth unterstützt.

Beliebtes Thema