Die Regulierung der Zellproliferation ist abhängig vom nukleozytoplasmatischen Transport

Die Regulierung der Zellproliferation ist abhängig vom nukleozytoplasmatischen Transport
Die Regulierung der Zellproliferation ist abhängig vom nukleozytoplasmatischen Transport
Anonim

Forscher am Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, Pennsylvania, haben entdeckt, dass der Opioid-Wachstumsfaktor (OGF, [Met5]-Enkephalin) und sein Rezeptor, OGFr, ein klinisch wichtiges System mit starken Antitumor-Eigenschaften hat kontrollierter Eintritt vom Zytoplasma in den Zellkern.

Die nukleozytoplasmatische Passage von OGF-OGFr ist entscheidend für die Zellproliferation und legt nahe, dass es hierarchische Ebenen des nuklearen Imports gibt. Diese Entdeckung, über die in der Septemberausgabe 2010 von Experimental Biology and Medicine berichtet wurde, bietet neue Einblicke in das Verständnis der Pathobiologie von Krankheiten, die mit diesem einheimischen biologischen System zusammenhängen, und trägt zur Entwicklung neuer Wirkstoffe bei, die die Wirksamkeit der Behandlung verbessern können.

Frühere immunhistochemische und immunoelektronenmikroskopische Studien haben OGF und OGFr sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern nachgewiesen. Von der OGF-OGFr-Achse ist bekannt, dass sie die Zellproliferation reguliert, indem sie Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren moduliert, was zu einer Verzögerung von Zellen an der G1-S-Grenzfläche des Zellzyklus führt. Experimente mit einer menschlichen Krebszelllinie, einem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses, und einer Sonde von OGFr, fusioniert mit grün fluoreszierendem Protein (eGFP), zeigten das Vorhandensein eines Transportfaktors, Karyopherin β, der eine Schlüsselrolle im Nukleozytoplasma spielt Transport. Darüber hinaus hängt die Richtung des Transports für Karyopherin β von der kleinen Guanosin-Triphophatase (GTPase) Ran ab. Knockdown von Karyopherin β oder Ran mit siRNAs, aber nicht das Adaptermolekül Karyopherin α, verhinderte den Transport von OGFr-eGFP und führte zu einer deutlichen Steigerung der DNA-Synthese. Diese Ergebnisse dokumentieren, dass der Weg zur Regulierung des Zellzyklus durch die OGF-OGFr-Achse die rechtzeitige und getreue Translokation dieses Peptid-Rezeptor-Komplexes durch die Kernhülle beinh altet.Dieser nukleozytoplasmatische Transport ist entscheidend für die Zellproliferation.

Das Forschungsteam bestand aus Dr. Ian S. Zagon, Distinguished University Professor, und Dr. Patricia J. McLaughlin, Professorin, zusammen mit einem Postdoktoranden, Dr. Fan Cheng, in der Abteilung für Neuro- und Verh altenswissenschaften. Dr. Zagon und McLaughlin entdeckten die zellproliferativen Eigenschaften von endogenen Opioiden, identifizierten OGF als das spezifische beteiligte Opioidpeptid und klonierten und sequenzierten OGFr. Zusammen mit Dr. Cheng haben sie dokumentiert, dass OGF durch Clathrin-vermittelte Endozytose in Zellen eindringt, zeigten, dass der OGF-OGFr-Komplex einem nukleozytoplasmatischen Transport unterliegt, der von Kernlokalisierungssignalen abhängt, und arbeiteten zusammen, um die bemerkenswerten Eigenschaften dieser nativen Peptide in a Vielzahl klinischer Studien.

OGF hat sich in klinischen Phase-I- und Phase-II-Studien für Bauchspeicheldrüsenkrebs als erfolgreich erwiesen, und Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien für Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich und hepatozelluläres Karzinom sind im Gange.

Co-Autor Dr. McLaughlin erklärt: „Angesichts der außergewöhnlich facettenreichen und subtilen biologischen Kontrolle des Zellzyklus durch die OGF-OGFr-Achse kann man sich vorstellen, dass entweder ein Verlust oder ein Gewinn beim nukleozytoplasmatischen Transport dazu beitragen könnte Beginn und Fortschreiten der Krankheit. Die Lokalisierung dieser Proteine ​​in den falschen Zellkompartimenten könnte zu pathologischen Zuständen führen.“Dr Achse, Teil der körpereigenen Maschinerie, die physiologische Prozesse steuert, kann bei der Behandlung menschlicher Erkrankungen mobilisiert werden. Die Verstärkung dieser Elemente könnte sich als äußerst wirksam erweisen, um abnormale Reaktionen zu reduzieren, die mit der Zellproliferation wie bei Entzündungen, Autoimmunerkrankungen und Krebs verbunden sind."

Dr. Steve Goodman, Chefredakteur von Experimental Biology and Medicine, erklärte: „Ian Zagon und seine Kollegen sind verantwortlich für die Beschreibung der unzähligen Funktionen des Opioid-Wachstumsfaktors (OGF) und seines Rezeptors (OGFr) bei Gesundheit und Krankheit.In diesem sehr interessanten Artikel haben sie die molekularen Mechanismen aufgezeigt, die dem Kernimport von OGF-OGFr zugrunde liegen. Insbesondere haben sie eine Rolle für Karyopherin β und Ran in diesem Prozess gezeigt. Der Kerntransport von OGF-OGFr ist entscheidend für die Regulation der Zellproliferation."

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