Neuartige „Antisense“-Therapien schützen Primaten vor tödlichen Ebola- und Marburg-Viren

Neuartige „Antisense“-Therapien schützen Primaten vor tödlichen Ebola- und Marburg-Viren
Neuartige „Antisense“-Therapien schützen Primaten vor tödlichen Ebola- und Marburg-Viren
Anonim

Neue Studien zeigen, dass Behandlungen, die auf bestimmte virale Gene abzielen, Affen schützten, die mit tödlichen Ebola- oder Marburg-Viren infiziert waren. Darüber hinaus waren die Tiere geschützt, selbst wenn Therapeutika eine Stunde nach der Exposition verabreicht wurden – was darauf hindeutet, dass der Ansatz für die Behandlung versehentlicher Infektionen in Labor- oder Krankenhausumgebungen vielversprechend ist.

Die Studie, die in der Online-Ausgabe der Zeitschrift Nature Medicine vom 22. August erscheint, wurde vom U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases in Zusammenarbeit mit AVI BioPharma, einem in Washington ansässigen Biotechnologieunternehmen, durchgeführt.

Wissenschaftler arbeiteten mit einer Klasse von Verbindungen, die als Antisense-Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere oder PMOs bekannt sind, und führten zunächst eine Reihe von Studien mit Maus- und Meerschweinchenmodellen von Ebola durch, um verschiedene chemische Variationen zu untersuchen. Sie gelangten zu einer Therapie namens AVI-6002, die eine Überlebensrate von mehr als 90 Prozent bei Tieren zeigte, die entweder vor oder nach der Exposition behandelt wurden.

Ermutigt durch diese Ergebnisse führte das Team "Proof-of-Concept"-Studien durch, in denen 9 Rhesusaffen mit dem tödlichen Ebola-Virus infiziert wurden. Die Behandlung wurde 30–60 Minuten nach der Exposition gegenüber dem Virus begonnen. In diesen Studien überlebten 5 von 8 Affen, während das verbleibende Tier unbehandelt blieb. Weitere Experimente, einschließlich einer Mehrfachdosis-Evaluierung, lieferten ebenfalls vielversprechende Ergebnisse, wobei 3 von 5 Affen in jeder der AVI-6002-Behandlungsgruppen überlebten, wenn sie eine Dosis von 40 mg pro kg Körpergewicht erhielten.

Laut Erstautor Travis K.Warren von USAMRIID, Antisense-Medikamente sind nützlich gegen Viruserkrankungen, da sie so konzipiert sind, dass sie in Zellen eindringen und Viren eliminieren, indem sie ihre Replikation verhindern. Die Medikamente wirken, indem sie kritische virale genetische Sequenzen blockieren und dem infizierten Wirt im Wesentlichen Zeit geben, eine Immunantwort aufzubauen und das Virus zu beseitigen.

Ebola und Marburg verursachen hämorrhagisches Fieber mit Todesfällen von bis zu 90 Prozent beim Menschen. Die Viren, die durch Aerosole infektiös sind (obwohl sie häufiger durch Blut und Körperflüssigkeiten infizierter Patienten verbreitet werden), sind sowohl als globale Gesundheitsbedrohungen als auch als potenzielle Mittel der biologischen Kriegsführung oder des Terrorismus von Bedeutung. Derzeit gibt es keine verfügbaren Impfstoffe oder Therapien. Die Forschung an beiden Viren wird in Labors der Biosicherheitsstufe 4 oder maximaler Eindämmung durchgeführt, in denen die Ermittler Überdruck-„Raumanzüge“tragen und bei der Arbeit gefilterte Luft atmen.

Das USAMRIID-Team wandte sich als nächstes dem Marburg-Virus zu und testete erneut verschiedene Verbindungen in Mäusen und Meerschweinchen, um einen Kandidaten für weitere Tests auszuwählen.Sie entschieden sich für AVI-6003, ein Medikament, das in beiden Modellen durchweg ein hohes Maß an Wirksamkeit (mehr als 90 Prozent Überlebensrate) verlieh.

Ermittler führten zwei Pilotstudien an Cynomolgus-Affen durch, um die Wirksamkeit von AVI-6003 gegen eine tödliche Herausforderung mit dem Marburg-Virus zu bewerten. Wie bei den Ebola-Studien wurden die Behandlungen 30-60 Minuten nach der Infektion begonnen. Alle 13 Tiere, die AVI-6003 erhielten, überlebten. Zusätzliche Forschung lieferte wichtige Informationen über den optimalen therapeutischen Dosisbereich der Verbindung, wobei eine Dosis von 40 mg pro kg Körpergewicht 100 Prozent der Affen nach der Herausforderung schützte.

„Dieser Bericht über eine erfolgreiche frühe Behandlung des hämorrhagischen Filovirus-Fiebers nach der Exposition ist für sich genommen schon von Bedeutung“, sagte Colonel John P. Skvorak, Kommandeur des USAMRIID, „aber die Arzneimitteleigenschaften dieser PMOs unterstützen auch eine potenziell breitere Untersuchung therapeutische Anwendungen."

Seniorautorin Sina Bavari sagte, dass USAMRIID seit 2004 mit AVI BioPharma zusammenarbeitet.Im Februar desselben Jahres stach sich eine Wissenschaftlerin des Instituts, die in einem Labor der Biosicherheitsstufe 4 arbeitete, mit einer Nadel in den Daumen, während sie Ebola-infizierte Mäuse mit Antikörpern behandelte. Als Vorsichtsmaßnahme empfahlen die medizinischen Experten des USAMRIID, die Prüferin 21 Tage lang zu isolieren, um sicherzustellen, dass sie nicht infiziert wurde.

Zufälligerweise hatte Dr. Patrick Iversen von AVI BioPharma noch am selben Tag ein Seminar im USAMRIID über die Wirksamkeit neuartiger Antisense-Medikamente gegen eine Reihe von Viren abgeh alten. Als er herausfand, dass eine USAMRIID-Wissenschaftlerin möglicherweise dem Ebola-Virus ausgesetzt war, erklärte sich das Unternehmen bereit, Verbindungen gegen das Virus zu entwickeln und zu synthetisieren, um sie bei Bedarf zu behandeln.

Das Team von AVI arbeitete vier Tage lang an der Entwicklung von Anti-Ebola-Verbindungen für den Menschen. In der Zwischenzeit arbeiteten ihre Aufsichtsmitarbeiter mit USAMRIID-Ärzten zusammen, um eine Notfallzulassung von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu erh alten, um die Verbindungen bei Bedarf zu verwenden.Fünf Tage nach der Exposition lieferte AVI die Verbindungen an das medizinische Team von USAMRIID.

Glücklicherweise war der Wissenschaftler einer Infektion mit dem Ebola-Virus entgangen, sodass die Verbindungen nie verwendet wurden. USAMRIID testete sie jedoch weiterhin in Tiermodellen und arbeitet seitdem mit AVI zusammen.

Laut den Autoren wurden die Prüfanträge für neue Arzneimittel (IND) für AVI-6002 und AVI-6003 bei der U.S. Food and Drug Administration eingereicht und können nun mit klinischen Studien fortgesetzt werden.

An der Studie arbeiteten Travis K. Warren, Jay Wells, Kelly S. Donner, Sean A. Van Tongeren, Nicole L. Garza, Donald K. Nichols, Lian Dong und Sina Bavari von USAMRIID; Kelly L. Warfield und Dana L. Swenson, ehemals USAMRIID; und Dan V. Mourich, Stacy Crumley und Patrick L. Iversen von AVI BioPharma.

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