Altes Medikament verspricht gegen opportunistische Lungenkrankheiten

Altes Medikament verspricht gegen opportunistische Lungenkrankheiten
Altes Medikament verspricht gegen opportunistische Lungenkrankheiten
Anonim

Ein Medikament zur Behandlung von Entzündungen spielt eine überraschende Rolle bei der Verringerung des Infektionsniveaus, das durch einen opportunistischen Virus verursacht wird, der für AIDS- und Krebspatienten und andere mit geschwächtem Immunsystem tödlich ist.

Das Medikament Sulfasalazin spornt den Körper an, die Pilzschleuser loszuwerden, indem es die Fähigkeit des Körpers verbessert, sie zu kauen, anstatt die Trümmer in der Lunge zu hinterlassen, wo sie weiterhin einen Ansturm schädlicher Entzündungen hervorrufen würden.

Die Arbeit mit Mäusen eröffnet nicht nur einen neuen Weg für die Erforschung von Pneumocystis-Pneumonie oder PCP, die durch den Pilz Pneumocystis jirovecii verursacht wird, sondern bietet auch die Möglichkeit, Immunzellen, sogenannte Makrophagen, zu manipulieren, um die Behandlung von Infektionen zu verbessern.

Die Ergebnisse von Wissenschaftlern des University of Rochester Medical Center wurden am 19. August in der Zeitschrift PLoS Pathogens veröffentlicht.

Während eines Kampfes mit Pneumocystis wird die Lunge zu einem Schlachtfeld, auf dem der Körper eine Reihe beeindruckender Kräfte gegen plündernde Mikroben stellt. Aber selbst wenn der Körper die Oberhand gewinnt, ist der Schaden enorm. Immunzellen wie Neutrophile und Makrophagen können die Lunge überschwemmen und den Patienten buchstäblich ersticken. Und wenn die Trümmer von toten Mikroben die Lungen füllen, werden immer mehr Immunzellen gerufen, um den Bereich zu säubern, was die Sache noch schlimmer macht. Das Atmen wird immer schwerer.

"Viele Menschen gehen davon aus, dass sich die Patienten in der Regel sofort besser fühlen, sobald die Mikrobe tot ist. Aber bei Pneumocystis erfährt der Patient nach einer Antibiotikabehandlung nicht immer eine schnelle klinische Besserung. Auch wenn der Erreger abgetötet wurde, die Trümmer, die in der Lunge zurückbleiben, fördern weiterhin Entzündungen“, sagte der korrespondierende Autor Terry Wright, Ph.D., Spezialist für Infektionskrankheiten und außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie sowie für Pädiatrie.

Pneumocystis ist ein weit verbreiteter Virus, der irgendwann fast jeden infiziert; Die Autoren sagen, dass mehr als 80 Prozent der Kinder im Alter von 2 Jahren infiziert sind. Die meisten Menschen schütteln die Infektion ohne Folgen ab, aber für Menschen mit Krebs, AIDS oder anderen Krankheiten, die ihr Immunsystem beeinträchtigen, kann die Infektion tödlich sein. Normalerweise gibt es nur wenige Anzeichen dafür, dass der Patient krank ist, bis die Infektion gut etabliert ist und der Pilz in der Lunge weit verbreitet ist. Bei Krebspatienten wurden Sterblichkeitsraten von bis zu 40 Prozent gemeldet.

Da die Immunantwort des Körpers von zentraler Bedeutung dafür ist, wie Pneumocystis Patienten tötet, verwenden Ärzte zwei verschiedene Arten von Medikamenten, um Patienten zu behandeln - ein Antibiotikum, um den Erreger abzutöten, und Steroide oder eine andere Art von Medikament, um die daraus resultierende Entzündung zu reduzieren.

Im Mittelpunkt der Studie standen Mäuse, bei denen die Krankheit sehr ähnlich wie bei AIDS-Patienten fortschreitet.Die bemerkenswerten Fortschritte in der AIDS-Therapie der letzten Jahre haben dank Pneumocystis für viele Patienten eine Kehrseite: Wenn eine antiretrovirale Therapie ansetzt, wird das Immunsystem eines Patienten oft sehr schnell stärker – und wenn der Pilz vorhanden ist, das Immunsystem System greift es energisch an und verursacht eine möglicherweise tödliche Form von Lungenentzündung.

Wrights Team untersuchte die Wirkung von Sulfasalazin, einem entzündungshemmenden Medikament, das sich bei der Behandlung von Krankheiten wie Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis als nützlich erwiesen hat, bei Mäusen. Das Team fand heraus, dass Pneumocystis-infizierte Mäuse, die mit Sulfasalazin behandelt wurden, eine viel weniger schwere Krankheit entwickelten als unbehandelte Mäuse. Die mit Sulfasalazin behandelten Mäuse hatten eine bessere Lungenfunktion, weniger Gewichtsverlust und waren im Allgemeinen gesünder als unbehandelte Tiere.

Während ein Teil des Nutzens auf die entzündungshemmenden Eigenschaften des Medikaments zurückzuführen war und erwartet wurde, beinh altete das Ergebnis eine große Überraschung: Das Medikament spornt den Körper auch an, den Fehler aggressiver zu entfernen, indem es die Aktivität der so genannten Immunzellen steigert Makrophagen.

"Das war unerwartet", sagte der Erstautor Jing Wang, Ph.D., wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Pädiatrie. „Da wir die Reaktion des Immunsystems reduziert haben, würde man meinen, die Mäuse würden kränker. Stattdessen waren die mit Sulfasalazin behandelten Mäuse gesünder. Zuerst dachten wir, es liege nur an der entzündungshemmenden Aktivität der Verbindung, aber.“Es stellt sich heraus, dass Sulfasalazin tatsächlich zu einer Verringerung der Pilzbelastung führt. Das Medikament hilft dem Körper, die Infektion zu beseitigen.

"Wir dachten zunächst, wir hätten etwas falsch gemacht, und so wiederholten wir das Experiment immer wieder. Als dann eine neue Technologie entwickelt wurde, konnten wir dokumentieren, dass der Körper die Infektion mit Sulfasalazin leichter beseitigte, " Wang hinzugefügt.

Wissenschaftler wissen seit langem, dass die körpereigenen T-Zellen des Immunsystems für die Reaktion des Körpers zur Abwehr der Infektion von zentraler Bedeutung sind. Das Rochester-Team zeigte, dass die T-Zellen des Körpers Makrophagen dazu anregen, den Pilz anzugreifen – seine Partikel zu verschlingen und sie in einem als Phagozytose bekannten Prozess zu zerkauen.

Während Wissenschaftler schon lange diese Rolle von Makrophagen vermuteten, verließ sich das Rochester-Team auf eine neue Technologie, um den ersten direkten Beweis dafür zu sammeln, dass Makrophagen Pilzpartikel verschlingen. Die Wissenschaftler arbeiteten eng mit Timothy Bushnell, Ph.D., und anderen am Rochester's Flow Cytometry Resources Core zusammen und untersuchten neue Möglichkeiten zur Verwendung von Lasern zur Erfassung von Bildern molekularer Ereignisse. Bushnells Team brachte das Team schließlich mit Wissenschaftlern bei Amnis zusammen. Gemeinsam entwickelte die Gruppe einen neuen Weg, um Makrophagen-Phagozytose in einzelnen Zellen von mit Pneumocystis infizierten Mäusen einzufangen. Die Technologie ermöglichte es dem Team, mehr als 40.000 solcher Ereignisse zu erfassen, im Vergleich zu nur einer Handvoll bei Verwendung herkömmlicher Mikroskopie.

Das Team zeigte, dass sich mit zunehmender Makrophagenaktivität die Gesundheit der Tiere verbesserte und die Pilzbelastung abnahm. Beispielsweise hatten 17 Tage nach der Infektion mit Sulfasalazin behandelte Mäuse neunmal so viele Makrophagen, die Pilzpartikel verschlungen hatten, im Vergleich zu Mäusen, die nicht mit der Verbindung behandelt worden waren.

"Dies markiert eine neue Richtung für die Suche nach neuen Therapien zur Behandlung von Pneumocystis sowie anderen entzündlichen Erkrankungen. Die Identifizierung von Modulatoren, die die Wirkung unseres Immunsystems auf präzise Weise erhöhen oder verringern können, ist ein wachsendes Gebiet von Forschung", sagte Wright. Kürzlich haben Forscher erkannt, dass es verschiedene Arten von Makrophagen gibt, und Wright stellte fest, dass die Art, deren Aktivität durch Sulfasalazin ausgelöst wird, nicht zur Entzündung beiträgt.

Zusätzlich zu Wang und Wright gehören zu den weiteren Autoren Francis Gigliotti, M.D., Professor für Pädiatrie und Mikrobiologie und Immunologie sowie Leiter der Abteilung für Infektionskrankheiten am Golisano Children's Hospital; Samir Bhagwat, Ph.D., wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Pädiatrie; und Thaddeus George von der Amnis Corp. in Seattle. Die Arbeit wurde vom National Heart Lung and Blood Institute und dem Strong Children's Research Center finanziert.

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