Frühe Schritte einer häufigen Form der Muskeldystrophie lokalisiert

Frühe Schritte einer häufigen Form der Muskeldystrophie lokalisiert
Frühe Schritte einer häufigen Form der Muskeldystrophie lokalisiert
Anonim

Fast zwei Jahrzehnte, nachdem sie den spezifischen genetischen Fehler identifiziert haben, der eine häufige Art von Muskeldystrophie verursacht, glauben Wissenschaftler, dass sie herausgefunden haben, wie dieser Fehler die Krankheit hervorruft. Der Befund eines internationalen Forscherteams, darunter Wissenschaftler des University of Rochester Medical Center, klärt eine seit langem bestehende Frage nach den Wurzeln der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie oder FSHD.

Die Arbeit wurde in der Science-Ausgabe vom 20. August veröffentlicht.

Enträtseln, wie der genetische Defekt FSHD verursacht, war für Wissenschaftler eine besondere Herausforderung.Anders als bei vielen genetischen Krankheiten führte die Identifizierung der Mutation, die der FSHD zugrunde liegt, nicht schnell zu einem tieferen Verständnis der Entstehung der Krankheit. Der Mangel an Klarheit stellte ein erhebliches Hindernis für Forscher dar, die hofften, das Wissen um den genetischen Fehler in einen signifikanten Fortschritt für die Patienten umzuwandeln.

Neueste Erkenntnisse klären das Bild deutlich. Wissenschaftler haben entdeckt, dass mehrere gelöschte Versionen eines Gens dazu führen, dass die verbleibenden Kopien dieses Gens viel aktiver als gewöhnlich sind. Das liegt daran, dass die DNA, die für das Gen kodiert, nicht so eng gewickelt oder für die molekulare Maschinerie des Körpers schwer fassbar ist wie gewöhnlich, wenn einige Kopien fehlen, und daher ist das Gen – bekannt als DUX4, das ein Protein für Muskelzellen schädlich macht – aktiver als es sein sollte.

Die Arbeit bietet Wissenschaftlern, die eine Behandlung oder Heilung für die Krankheit entwickeln möchten, ein neues therapeutisches Ziel.

Die Forschung wurde von Genforschern der Universität Leiden in den Niederlanden geleitet, die mit Wissenschaftlern des University of Rochester Medical Center, dem Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle und anderen Forschern zusammenarbeiteten.Die Forschung wurde von mehreren Organisationen finanziert, darunter dem Fields Center for FSHD and Neuromuscular Research mit Sitz in Rochester und Leiden.

"Es ist erstaunlich zu erkennen, dass eine lange und frustrierende Reise von fast zwei Jahrzehnten nun in der Identifizierung einer einzigen kleinen DNA-Variante gipfelt, die sich zwischen Patienten und Menschen ohne die Krankheit unterscheidet. Wir haben endlich ein Ziel, das wir erreichen können gehen", sagte Silvère van der Maarel, Ph.D., Professorin für medizinische Epigenetik in Leiden und korrespondierende Autorin des Artikels. Der Erstautor der Abhandlung, Richard Lemmers aus Leiden, arbeitete eng mit van der Maarel zusammen.

FSHD ist eine Erbkrankheit, die sich normalerweise in den Teenagerjahren bemerkbar macht. Erste Symptome sind normalerweise Schwäche im Oberkörper; eine Person könnte zum Beispiel Schwierigkeiten haben, die Arme zu heben. Eine Schwäche der Gesichtsmuskulatur ist ebenfalls häufig, zum Beispiel Schwierigkeiten beim Lächeln oder Pfeifen, beim vollständigen Schließen der Augenlider oder sogar beim Nippen durch einen Strohhalm.Später betrifft der Zustand den Unterkörper - die Muskeln der Füße, Beine und Hüften. Die Patienten haben in der Regel eine normale Lebenserwartung, aber etwa 20 Prozent der Patienten enden im Rollstuhl.

Ärzte schätzen, dass etwa 1 von 20.000 Menschen weltweit, darunter etwa 15.000 Amerikaner, an FSHD leiden, der dritthäufigsten Form der Muskeldystrophie.

Vor 18 Jahren, im Jahr 1992, identifizierte ein Team desselben Labors in Leiden den genetischen Defekt an der Wurzel der Krankheit. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass es bei gesunden Menschen 11 oder mehr Kopien einer bestimmten DNA-Sequenz namens D4Z4 in der Nähe der Spitze von Chromosom 4 gibt. Fast alle FSHD-Patienten haben zu wenige Kopien – 10 oder weniger der D4Z4-Wiederholung.

Seitdem hat das Team daran gearbeitet, zu verstehen, wie sich dieser Defekt auf die Krankheit auswirkt. In der Zwischenzeit baute die University of Rochester auf ihrer Geschichte als Kraftzentrum der weltweit führenden Forschung und Behandlung von Muskeldystrophie auf. Rochesters Studien zu FSHD waren breit gefächert und umfassten sowohl klinische als auch translationale Forschung.Die Universität hat das National Registry of Myotonic and FSHD Patients and Family Members erstellt, das Informationen über Hunderte von Patienten enthält, die sich freiwillig für die Forschung melden. Das FSHD-Team in Rochester hat außerdem das weltweit größte Archiv biologischer Proben wie Blut-, Haut- und Muskelproben von Personen mit FSHD eingerichtet, eine Ressource, die sich als entscheidend für den Fortschritt des Wissens über die Krankheit erwiesen hat.

Die Gruppen begannen zusammenzuarbeiten und ihre Interaktionen beschleunigten sich vor drei Jahren dank eines Geschenks des New Yorker Entwicklers und Philanthropen Richard T. Fields.

Jetzt hat das Team einen entscheidenden Schritt herausgearbeitet, wie der Defekt zu einer Krankheit führt. Der Befund stützt sich auf das genetische Fachwissen in Leiden, die klinische Forschungserfahrung mit FSHD-Patienten in Rochester und das epigenetische Wissen in Seattle.

"Bei den meisten Patienten mit FSHD fehlt ein Stück DNA", sagte Dr. Rabi Tawil, Autor der Science-Studie und Neurologe, der das FSHD-Team von Rochester und das Fields Center leitet.„Lange Zeit dachte man, dass dies einfach Junk-DNA ist, die fehlt, und dass das fehlende Material die Funktion eines nahe gelegenen Gens auf Chromosom 4 beeinflussen muss.“

Es stellt sich heraus, dass jede der D4Z4-Wiederholungen eine Kopie eines Gens enthält, das als DUX4 bekannt ist, aber Wissenschaftler wussten bis vor kurzem nicht, dass DUX4 ein funktionelles Gen ist. Wenn eine kritische Anzahl von Kopien fehlt, wird die Struktur der Spitze von Chromosom 4 offener, wodurch das DUX4-Gen für die Transkription zugänglicher wird.

Wenn entscheidende DNA-Stücke, die die sich wiederholende Kette einleiten und abschließen, aus bestimmten Sequenzen bestehen, sind die Zutaten für molekulares Unheil vorhanden, wodurch die verbleibenden Kopien von DUX4 viel stabiler werden, als sie es normalerweise sind.

"Dies stellt ein neues und vereinheitlichendes Modell für FSHD bereit, da es die zukünftige Forschung darauf konzentrieren wird, festzustellen, ob das DUX4-Protein FSHD verursacht, wie die genetische Analyse unseres Konsortiums zeigt", sagte Stephen Tapscott, M.D., Ph.D., ein Mitglied der Human Biology Division am Fred Hutchinson Cancer Research Center und einer der Autoren des Science-Papiers. Das Team untersucht derzeit, wie aktiv DUX4 bei Patienten mit FSHD im Vergleich zu Menschen ohne die Krankheit ist.

In früheren Forschungen hatten andere Forscher ein nahe gelegenes Gen, bekannt als FRG1, als zentral für die Entwicklung von FSHD identifiziert. Die Teams in Leiden, Rochester und Seattle konnten diese Ergebnisse nicht reproduzieren und zeigen stattdessen auf DUX4.

Derzeit gibt es keine Behandlung für FSHD, die die Krankheit verlangsamt oder das zugrunde liegende Problem angeht. Typischerweise werden Patienten mit Medikamenten behandelt, um ihre Schmerzen zu lindern, und erh alten unterstützende Behandlungen, wie z. B. Zahnspangen und andere Hilfsmittel für ihre Arme und Beine, um ihnen zu helfen, mit Schwäche fertig zu werden. Es gab einige Studien, die mögliche Behandlungen untersuchten – Medikamente auf dem Markt für andere Erkrankungen – aber diese haben nichts ergeben, was bei FSHD-Patienten wirkt.

"Die bisher versuchten Interventionen basierten nicht auf der Wissenschaft, die der Krankheit zugrunde liegt", sagte Tawil, Professor an der Abteilung für Neurologie. „Deshalb ist dies ein so aufregender Schritt. Anstelle von Vermutungen haben wir jetzt eine einheitliche Hypothese und ein Ziel. Dies ist das erste Mal, dass wir solide von der Grundlagenforschung aus arbeiten können, um eine Behandlung für FSHD zu finden.“

Das Team plant, bestehende Verbindungen zu screenen, um nach einer zu suchen, die DUX4 hemmt. Die Gruppe plant auch, rigorose Techniken zur Messung der Wirkung von Testmedikamenten auf FSHD-Patienten zu entwickeln und weiterhin zu versuchen zu verstehen, wie DUX4 Muskeln schädigt. Frühe Forschungen deuten darauf hin, dass DUX4 die Fähigkeit des Körpers zur Muskelregeneration behindert und die Muskeln anfälliger für oxidativen Stress macht.

Neben van der Maarel, Lemmers, Tapscott und Tawil gehören zu den Autoren des Science-Papiers:

  • Vom Leiden University Medical Center: Patrick van der Vliet, Rinse Klooster, Johannes Dauwerse, Kirsten Straasheijm, Gert Jan van Ommen und Rune Frants.
  • Vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle: Lauren Snider.
  • Von der Universität Nizza in Frankreich: Sabrina Sacconi.
  • Vom BioDonostia He alth Research Institute in San Sebastián, Spanien, sowie vom Centro Investigación Biomédica en Red para Enfermedades Neurodegenerativas: Pilar Camaño.
  • Vom Radboud University Nijmegen Medical Center, Niederlande: George Padberg.
  • Von der University of Washington: Daniel Miller.

Die Finanzierung zur Durchführung der Arbeit kam von mehreren Organisationen, darunter dem Fields Center, der niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung, der niederländischen Genominitiative NOW, den U.S. National Institutes of He alth, der Muscular Dystrophy Assn., der Shaw Family Foundation, ein Marjorie Bronfman Fellowship Stipendium der FSH Society, der Pacific Northwest Friends of FSH Research, des Centro Investigación Biomédica en Red para Enfermedades Neurodegenerativas, der baskischen Regierung und des Instituto Carlos III.

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