Mit muskelaufbauender Behandlung leben Mäuse länger, selbst wenn Tumore wachsen

Mit muskelaufbauender Behandlung leben Mäuse länger, selbst wenn Tumore wachsen
Mit muskelaufbauender Behandlung leben Mäuse länger, selbst wenn Tumore wachsen
Anonim

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit fortgeschrittenem Krebs werden ihre Muskeln aus Gründen, die noch nie richtig verstanden wurden, allmählich schwinden. Jetzt haben Forscher, die in der Cell-Ausgabe vom 20. August berichten, einige neue Hinweise und einen Weg gefunden, diesen Prozess bei Mäusen umzukehren. Darüber hinaus lebten krebskranke Tiere, die die experimentelle Behandlung erhielten, signifikant länger, selbst als ihre Tumore weiter wuchsen.

"Dies ist der erste Beweis dafür, dass Muskelmasse eine Schlüsselrolle beim Überleben von Krebs spielt", sagte H.Q. Han von Amgen Research.

Während es seit langem bekannt ist, dass dieser als Kachexie bekannte Zustand des Muskelschwunds die Lebensqualität von Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium beeinträchtigt, erklärte Han, war seine Bedeutung für das Überleben in erster Linie eine Frage der Spekulation. Fast 30 Prozent der krebsbedingten Todesfälle wurden Kachexie zugeschrieben, aber das basierte nur auf korrelativen Beweisen. Das heißt, es scheint bei Krebspatienten einen Zusammenhang zwischen Gewichtsverlust und Sterblichkeit zu geben.

Trotzdem wurde Kachexie typischerweise als ein "multifaktorieller" Prozess mit vielen Ursachen angesehen. „Das würde das Zielen erschweren“, sagte Han. Tatsächlich stehen nur wenige therapeutische Optionen zur Verfügung, und Bemühungen zur Behandlung dieses Aspekts der Krankheit standen nicht im Vordergrund. Angesichts der neuen Ergebnisse könnte sich das ändern.

Die Forscher vermuteten, dass ein als ActRIIB bekannter Signalweg beteiligt sein könnte. ActRIIB ist ein sogenannter Aktivin-Typ-2-Rezeptor. Es gab Hinweise darauf, dass Tumore Aktivin absondern, so dass die zirkulierenden Spiegel des Proteins bei Krebspatienten ansteigen.Activin ist eng mit einem anderen Protein namens Myostatin verwandt, von dem bekannt ist, dass es im Muskel wichtig ist. Tiere, denen Myostatin fehlt oder die Behandlungen einnehmen, die es blockieren, bauen größere Muskeln auf. Es gab Hinweise darauf, dass Activin-Blocker eine ähnliche Wirkung haben könnten.

Basierend auf dieser Vermutung behandelten die Forscher Mäuse mit Krebs und damit verbundener Kachexie mit einer rekombinanten und löslichen Version des ActRIIB-Rezeptors (sActRIIB), einer Art molekularem „Köder“, der sowohl die Activin- als auch die Myostatin-Aktivität stark hemmte. Diese Behandlung kehrte den Muskelschwund der Tiere um und verlängerte ihr Überleben um durchschnittlich mehrere Wochen. Und das, obwohl die Tumore unbeeinflusst zu sein schienen. Die Tiere verloren auch weiter Fett und hatten immer noch hohe Werte an Entzündungsfaktoren.

"Bei tumortragenden Mäusen mit starker Kachexie verhindert die Blockierung dieses Wegs nicht nur Muskelschwund, sondern kehrt den Verlust von Muskelmasse, Kraft und Anorexie vollständig um", sagte Han.(Anorexie ist ein weiteres Symptom der Kachexie, aber Appetitanreger und Nahrungsergänzungsmittel helfen nicht viel.)

Die Forscher fanden auch etwas, das zuvor offenbar unbemerkt geblieben war. So wie die Skelettmuskeln krebskranker Mäuse verkümmerten, verkümmerte auch ihr Herzmuskel. Die Behandlung mit der ActRIIB-Hemmung hat auch das vollständig umgekehrt.

Han sagte, dass der Befund auf eine allgemein unbeachtete Rolle der Herzatrophie bei Muskelschwund hinweisen könnte.

Weitere Experimente zeigten, dass die ActRIIB-Blockade verhinderte, dass Muskelproteine ​​für den Abbau markiert wurden, und das Wachstum von Muskelstammzellen deutlich stimulierte. Muskelstammzellen wurden sogar in Muskeln erfolgreich aktiviert, die vor der Behandlung 50 Prozent ihres Gewichts verloren hatten, sagte Han.

"Dies ist der erste Hinweis darauf, dass die Verlängerung der Lebensspanne durch die Bekämpfung der Kachexie einen großen medizinischen Nutzen haben könnte", sagte Han und betonte jedoch, dass es noch ein langer Weg von präklinischen Studien an Mäusen zu klinischen Studien in menschliche Patienten.

Trotzdem fügte er hinzu: „Als Wirkstoffforschungswissenschaftler sind wir von den Auswirkungen sehr begeistert. Dies deutet auf eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Kachexie hin und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen und translationaler Forschung, um diesen Weg vollständig zu verstehen und zu erforschen Vorteile seines Antagonismus."

Die Forscher sagen, dass es wichtig sein wird, die Spiegel von Myostatin und anderen Komponenten des ActRIIB-Signalwegs bei verschiedenen Patientengruppen zu untersuchen. „Die dramatischen, reversiblen Veränderungen der Körpermasse, die hier gezeigt werden, unterstreichen die Bedeutung der Gewinnung solcher Informationen nicht nur für das Verständnis von Krankheitsmechanismen, sondern auch, um eine umfassendere Begründung für Anti-Activin-Therapien zu liefern“, schrieben sie. „Da die Hemmung der ActRIIB-Signalübertragung durch sActRIIB jedoch das Wachstum normaler Muskeln induziert, ist diese Behandlung wahrscheinlich anabol und hilft bei der Bekämpfung des Muskelabbaus bei vielen katabolen Zuständen, selbst wenn der Muskelschwund nicht durch eine übermäßige Signalübertragung durch Activin oder verwandte Liganden ausgelöst wird der ActRIIB-Weg."

Han sagt, er und seine Kollegen hoffen, dass die Ergebnisse das Interesse von Krebsforschern und Onkologen an Kachexie erneuern werden. "Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass die Blockierung der katabolischen Wirkung von Tumoren ein wichtiges therapeutisches Ziel sein sollte, nicht nur um die Lebensqualität zu verbessern, sondern auch um das Überleben zu verlängern", sagte er.

Zu den Forschern gehören Xiaolan Zhou, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Jin Lin Wang, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; John Lu, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Yanping Song, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Keith S. Kwak, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Qingsheng Jiao, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Robert Rosenfeld, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Qing Chen, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Thomas Boone, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; W. Scott Simonet, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; David L. Lacey, Amgen Research, Thousand Oaks, CA; Alfred L. Goldberg, 2 und H.Q. Han, Amgen Research, Thousand Oaks, CA.

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