Überraschung der Genomstruktur im Zusammenhang mit Entwicklungskrankheiten

Überraschung der Genomstruktur im Zusammenhang mit Entwicklungskrankheiten
Überraschung der Genomstruktur im Zusammenhang mit Entwicklungskrankheiten
Anonim

Die Gene, die für die Aufrechterh altung jedes Zelltyps verantwortlich sind, bilden DNA-Schleifen, die Kontrollelemente für diese Gene verbinden. Diese überraschende Genomstruktur wird durch zwei essentielle Proteinkomplexe erzeugt und verstärkt, die die Schleifen überbrücken und zur richtigen Genregulation beitragen.

Die DNA-Schleifenstruktur ist wesentlich für die Regulierung der Aktivität zelltypspezifischer Gene und damit für die Aufrechterh altung des Zellzustands. Mängel in den Proteinkomplexen, die zur Bildung und Verstärkung dieser DNA-Schleifen beitragen, können mehrere Syndrome und Krankheiten verursachen, darunter das Opitz-Kaveggia-Syndrom, das Lujan-Syndrom, Schizophrenie und das Cornelia-de-Lange-Syndrom.

Ein Forscherteam des Whitehead Institute, des MIT, der University of Colorado und der University of Massachusetts hat entdeckt, dass jeder Zelltyp in unserem Körper eine einzigartige Genomstruktur hat, die auf einen neu entdeckten Mechanismus zurückzuführen ist, der unsere Gene steuert. Die Proteinkomplexe, die diese Genomstruktur erzeugen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Gentranskription und des Zellzustands und wurden mit mehreren Entwicklungskrankheiten in Verbindung gebracht.

"Ich denke, wir haben einen grundlegend neuen Einblick in die zugrunde liegenden Ursachen mehrerer neurologischer und entwicklungsbedingter Erkrankungen, einschließlich des Opitz-Kaveggia-Syndroms, des Lujan-Syndroms und des Cornelia-de-Lange-Syndroms", sagt Richard Young, Mitglied des Whitehead Institute. "Und es kommt mit einem überraschenden neuen Verständnis der Kontrolle von Genen."

Laut dem Artikel des Young-Labors, der diese Woche online in Nature veröffentlicht wurde, ermöglicht eine DNA-Schleife, die am Anfang zelltypspezifischer Gene gebildet wird, die Aktivierung dieser Gene.Jeder Zelltyp, wie Hautzellen, Nervenzellen oder embryonale Stammzellen, hat sein eigenes Genexpressionsprogramm, um seinen Zellzustand aufrechtzuerh alten. Für die Genaktivierung müssen regulatorische Faktoren und die Genexpressionsmaschinerie, die an zwei verschiedene Teile der DNA, den Promotor und den Enhancer, gebunden sind, in Kontakt kommen. Dieser Kontakt, der durch Proteinkomplexe namens Mediator und Cohesin erleichtert und aufrechterh alten wird, bildet eine Reihe von DNA-Schleifen, die für jeden Zelltyp spezifisch sind.

"Das ist so eine Überraschung", sagt Young, dessen Labor die gesamten zellulären Sch altkreise entschlüsselt, die erforderlich sind, um die Genexpression und den Zellzustand zu regulieren. "Wir dachten, dass sich am Anfang einiger Gene wahrscheinlich eine DNA-Schleife gebildet hat - es ist ein altes Modell -, aber wir hatten nicht erwartet, dass diese Komplexe an aktiven zelltypspezifischen Genen Schleifen bilden."

Probleme mit dieser DNA-Schleifenstruktur können die Aktivierung zelltypspezifischer Gene stören, was dazu führen kann, dass die Zelle ihren normalen Zustand verliert.Tatsächlich können Mutationen in Mediator und Cohesin, den Proteinkomplexen, die zur DNA-Schleifenbildung beitragen, an zelltypspezifischen Genen verschiedene Entwicklungssyndrome und -krankheiten verursachen.

Diese DNA-Schleifenstruktur im Genom zu finden, war nicht das ursprüngliche Ziel von Michael Kagey, Jamie Newman und Steve Bilodeau, die Postdoktoranden im Young-Labor und Co-Erstautoren des Nature-Artikels sind. Bei der Suche nach den Genen, die embryonale Stammzellen benötigen, um ihren Zellzustand aufrechtzuerh alten, fand das Trio heraus, dass Mediator und Cohesin ausschließlich an aktiven, zelltypspezifischen Genen lokalisiert waren. Es war bereits bekannt, dass Mediator eine gewisse Rolle bei der Genaktivierung spielt, und Cohesin war dafür bekannt, Chromosomen zusammenzuh alten. "Wir hatten keine Ahnung", sagt Newman, "dass Mediator und Cohesin einen neuartigen Komplex bilden, der stabile DNA-Schleifen an aktiven zelltypspezifischen Genen erzeugt."

Als die Forscher Mediator oder Cohesin in embryonalen Stammzellen aussch alteten, verloren die Zellen ihren definierten Zustand embryonaler Stammzellen und begannen, sich in andere Zelltypen zu verwandeln.

"Dies gibt uns wichtige neue Erkenntnisse darüber, wie Zellen in der Lage sind, den Zellzustand aufrechtzuerh alten", sagt Kagey. „Wir glauben, dass Mediator und Cohesin an verschiedenen Genen in verschiedenen Zelltypen wirken, um diese zelltypspezifische DNA-Struktur aufzubauen und den Zellzustand aufrechtzuerh alten. Ohne diese Struktur können die Zellen ihren normalen Zellzustand nicht aufrechterh alten.“

Bilodeau stimmt zu. "Wenn Sie die Mediator- oder Cohesin-Funktion in embryonalen Stammzellen verlieren, können Sie den richtigen Zellzustand nicht aufrechterh alten und es kommt zu einer unangemessenen Differenzierung", sagt Bilodeau. „Wir glauben, dass dies das zugrunde liegende Problem bei Patienten mit Mediator- oder Cohesin-Mutationen ist – Sie haben ein breites Spektrum an Entwicklungsstörungen.“

Cornelia-de-Lange-Patienten, von denen viele Defekte im Cohesin-Apparat haben, haben breite Entwicklungsstörungen, einschließlich schwerer geistiger Behinderung, Skelettanomalien, Kleinwuchs und gastrointestinaler Dysfunktion. Patienten mit Mutationen im Mediator-Apparat haben verschiedene neurologische Defizite.

"Wir hoffen, dass diese neuen Einblicke in die Kontrolle der zelltypspezifischen Genregulation die Entwicklung neuer Therapeutika für Patienten mit Mediator- und Cohesin-Mutationen erleichtern werden", sagt Bilodeau.

Richard Young ist in erster Linie mit dem Whitehead Institute for Biomedical Research verbunden, wo sich sein Labor befindet und seine gesamte Forschung durchgeführt wird. Er ist außerdem Professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology.

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