Genetischer Zusammenhang mit fortgeschrittener Fettleber durch neue Studien bestätigt

Genetischer Zusammenhang mit fortgeschrittener Fettleber durch neue Studien bestätigt
Genetischer Zusammenhang mit fortgeschrittener Fettleber durch neue Studien bestätigt
Anonim

Forscher des Massachusetts General Hospital fanden heraus, dass Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), die ein Allel des PNPLA3-Gens tragen, ein erhöhtes Risiko haben, eine fortgeschrittene Krankheit zu entwickeln, einschließlich nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Fibrose und Zirrhose. Eine zweite vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) unterstützte Studie bestätigt diese Ergebnisse und kommt weiter zu dem Schluss, dass bei pädiatrischen Patienten dasselbe Allel mit einer früheren Krankheitspräsentation assoziiert ist.

Beide Studien sind in der Septemberausgabe von Hepatology verfügbar, einer Zeitschrift, die von Wiley-Blackwell im Auftrag der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) herausgegeben wird.

NAFLD ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen und betrifft schätzungsweise 20 % bis 30 % der Allgemeinbevölkerung und 67 % bis 75 % der adipösen Bevölkerung. Der genaue Mechanismus, der für die Entwicklung des NASH-Phänotyps verantwortlich ist, muss noch geklärt werden. Genomweite Assoziationsstudien (GWA) sind ein wichtiger erster Schritt bei der Identifizierung dieser genetischen Faktoren, da sie die genotypisch-phänotypische Assoziation in großen populationsbasierten Kohorten bewerten und Anfälligkeitsorte bei zahlreichen Krankheiten identifiziert haben.

Vor kurzem haben GWA-Studien eine wichtige genetische Variante identifiziert, die mit dem Vorhandensein von NAFLD in Verbindung gebracht wird. Ob diese genetischen Varianten auch die Schwere der Erkrankung bestimmen, ist unbekannt. Um dies herauszufinden, untersuchten Forscher des NIDDK Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP)-Genotypen bei 894 überwiegend kaukasischen Erwachsenen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von 336 Kaukasiern.Die Patientenpopulation wurde aus 1 von 3 von den National Institutes of He alth (NIH) gesponserten multizentrischen Studien des NASH-Clinical Research Network (NASH-CRN) sowie einer Kohorte von Personen mit NASH am NIH Clinical Center rekrutiert. Die Studienteilnehmer hatten histologische Hinweise auf NAFLD oder NASH, die durch Biopsie vor der Aufnahme bestimmt wurden. Im Fokus der Studie stand der PNPLA3-Locus auf Chromosom 22, insbesondere der nicht-synonym kodierende SNP rs738409 G.

Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass das rs738409-G-Allel signifikant mit erhöhter Steatose, Pfortaderentzündung und lobulärer Entzündung assoziiert war. Bei all diesen Parametern waren Genotypen, die rs738409 G enthielten, mit einer schwereren Erkrankung assoziiert. Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Diabetes Typ 2 und Alkoholkonsum blieben alle Assoziationen signifikant.

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das rs738409 G-Allel Patienten für eine Fettansammlung in der Leber prädisponieren kann, aber dass andere Faktoren, umweltbedingt oder erblich, für die Entwicklung von Entzündungen, Zellschäden und Fibrose erforderlich sein können", heißt es in der Studie Führer T.Jake Liang, M.D. „Wenn Patienten jedoch NASH entwickeln, prädisponiert das rs738409 G-Allel sie für schwerere Verletzungen.“

NAFLD wird bei pädiatrischen Patienten immer häufiger, was die Forscher dazu veranlasste, auch bei 223 Kindern, die in denselben Studiengruppen wie die Erwachsenen eingeschrieben waren, nach einem Zusammenhang zwischen den PNPLA3-SNPs und der Schwere der Erkrankung zu suchen. Obwohl kein Zusammenhang gefunden wurde, war das Vorhandensein des rs738409-G-Allels mit einem jüngeren Alter zum Zeitpunkt der Leberbiopsie verbunden, was auf ein jüngeres Alter der Krankheitspräsentation hindeutet.

Gleichzeitige Forschungen am Massachusetts General Hospital identifizierten auch das G-Allel von rs738409 in PNPLA3 als potenziellen Risikofaktor für NAFLD. Das Team von Mass General untersuchte SNPs an 7 Loci im Zusammenhang mit Steatose bei 592 Patienten europäischer Abstammung aus dem CRN und 1.405 Kontrollpersonen mit übereinstimmenden Vorfahren aus der MIGen-Studie. Es wurde kein Zusammenhang zwischen rs738409 G und BMI, Triglyceridspiegeln und Lipoproteinspiegeln hoher und niedriger Dichte oder Diabetes beobachtet.Keine der Varianten an den anderen sechs anderen Loci war mit NAFLD assoziiert.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte erbliche Schwankungen im Fettstoffwechsel vorangehen und zur Entwicklung von Lebererkrankungen führen könnten. Die Analyse weist darauf hin, dass die genetische Variation bei PNPLA3 ein deutlich erhöhtes Risiko schwerer histologischer Merkmale von NAFLD mit sich bringt, ohne dass eine starke Auswirkung auf die Komponentenmerkmale des metabolischen Syndroms besteht. Angesichts der Tatsache, dass PNPLA3 Teil einer Familie von Enzymen zu sein scheint, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, deutet dies darauf hin, dass eine Veränderung des Lipidstoffwechsels, insbesondere in der Leber, die Ansammlung von Fett und die nachfolgende Entwicklung von NAFLD beeinflussen kann.

Studienleiterin Elizabeth Speliotes, M.D., Ph.D., M.Ph., kommt zu dem Schluss: „Durch genetische Analysen können wir möglicherweise die kausalen Wege aufzeigen, die zu spezifischen Krankheitskomplikationen durch metabolische Risikofaktoren führen, wie z NAFLD und zielen in Zukunft selektiv auf sie für therapeutische Interventionen ab."

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