Neue Mechanismen der Tumorresistenz gegen gezielte Therapie bei Lungenkrebs werden entdeckt

Neue Mechanismen der Tumorresistenz gegen gezielte Therapie bei Lungenkrebs werden entdeckt
Neue Mechanismen der Tumorresistenz gegen gezielte Therapie bei Lungenkrebs werden entdeckt
Anonim

Eine der verlockendsten Entwicklungen in der Krebstherapie der letzten Jahre war das Aufkommen zielgerichteter Behandlungen, die sich als hochwirksam erwiesen haben, um aggressive Krebsarten bei bestimmten Patienten in Schach zu h alten, wenn auch typischerweise nur für einen begrenzten Zeitraum von Zeit.

Ein Team unter der Leitung von Raffaella Sordella, Ph.D., einer Assistenzprofessorin am Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), hat jetzt Ergebnisse einer Studie veröffentlicht, die neue Wege aufzeigt, wie Tumorzellen Resistenzen gegen einen der erfolgreichsten zielgerichteten Therapien das niedermolekulare Medikament Tarceva (Erlotinib).Seit seiner Zulassung durch die U.S. Food and Drug Administration im Jahr 2004 hat Tarceva bei einer Untergruppe von Patienten mit notorisch schwer zu behandelnden Krebsarten, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Bauchspeicheldrüsenkrebs, dramatische, wenn auch vorübergehende Remissionen bewirkt.

Tarceva konzentriert sich auf einen bestimmten Bereich oder eine Domäne eines sehr verbreiteten Zellmembranrezeptors namens EGFR, dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor. Das Medikament hat sich bei einigen NSCLC-Patienten mit spezifischen onkogenen (krebsfördernden) EGFR-Mutationen als wirksam erwiesen. Das Wirkstoffmolekül nimmt physisch eine winzige Tasche in der Rezeptorstruktur ein – innerhalb eines Bereichs, der als Tyrosinkinase-Domäne bezeichnet wird und sich direkt unter der Oberfläche der Zelle befindet. Dies verhindert, dass der Rezeptor eine Kaskade interner Signale auslöst, die dazu führen können, dass das Zellwachstum außer Kontrolle gerät, so etwas wie ein Sch alter, der in der „Ein“-Position feststeckt.

In den letzten Jahren haben sich Sordella und Kollegen auf die Frage konzentriert, wie NSCLC-Tumorzellen eine Resistenz gegen Tarceva entwickeln.Insbesondere wollten sie über bekannte Erklärungen hinausgehen, die etwa die Hälfte des beobachteten Widerstands ausmachen. „Unsere Kollegen auf dem Gebiet haben bereits gezeigt, dass sekundäre Mutationen von EGFR oder die Amplifikation eines Gens namens c-MET für etwa 50 % der Fälle von Tarceva-Resistenz verantwortlich sind. Wir wollten die anderen Fälle, in denen der Mechanismus der Resistenz einfach erklärt wird war nicht bekannt."

Sordellas Team, dem Forscher des Weill Cornell Medical College der Cornell University und des Boltzmann-Instituts für Krebsforschung in Wien beitraten, fanden, was sie als „überzeugende Beweise“für andere Formen der Resistenz betrachten. Einer betrifft eine Population von NSCLC-Zellen in unbehandelten Tumoren, die sich als „intrinsisch resistent“gegen Tarceva erwiesen haben. Dies sind Zellen – die etwa 3 % der untersuchten Tumorproben ausmachen – die Merkmale aufweisen, die auf etwas hindeuten, das Wissenschaftler EMT nennen: den Übergang von normalen Epithelzellen zu mesenchymalen Zellen – Zellen mit einem erhöhten Metastasierungspotenzial.

Es wurde beobachtet, dass diese Subpopulation von Tumorzellen erhöhte Mengen an TGF-β absondert, einer Art Wachstumsfaktor, der eine Rolle bei der Zelldifferenzierung, -entwicklung und bei der Regulierung des Immunsystems spielt. Die Hochregulierung von TGF-β in diesen Tumorzellen führte zu einer verstärkten Ausschüttung eines Signalmoleküls namens IL-6, das unter anderem auch an Immunantworten beteiligt ist. Es wurde beobachtet, dass diese Untergruppe von Tumorzellen mit hochreguliertem TGF-β und erhöhter IL-6-Sekretion einer Behandlung mit Tarceva unabhängig vom EGFR-Signalweg widersteht.

"Dies führte uns zu der Idee, dass eine Entzündung einer der Faktoren sein könnte, die die Empfindlichkeit einer Lungentumorzelle gegenüber Tarceva verringern könnten", sagt Sordella. Da IL-6 und TGF-β während des allgemeinen Entzündungsprozesses aktiv produziert werden, wurde das Team veranlasst zu untersuchen, ob eine durch Nicht-Krebszellen in der Tumormikroumgebung vermittelte Entzündung ebenfalls eine Rolle bei der Resistenz gegen Tarceva spielen könnte. An Mausmodellen konnte das Team genau das zeigen.

Warum IL-6 für das Überleben der Krebszellen erforderlich zu sein scheint, ist noch nicht klar, " bemerkt Sordella. "Wir nehmen an, dass es eine Rolle beim Schutz der Zellen vor dem programmierten Zelltod oder der Apoptose spielt. Wir gehen davon aus, diese Möglichkeit in zukünftigen Studien zu untersuchen."

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