Blutstammzelle, Verbindung zu Leukämie in neuer Studie beleuchtet

Blutstammzelle, Verbindung zu Leukämie in neuer Studie beleuchtet
Blutstammzelle, Verbindung zu Leukämie in neuer Studie beleuchtet
Anonim

Ein UCSF-geführtes Team hat mindestens einen Hauptgrund entdeckt, warum Blutstammzellen anfällig für die Entwicklung genetischer Mutationen sind, die zu Leukämie bei Erwachsenen führen können. Ihr Befund könnte auch erklären, warum sich einige andere altersbedingte hämatologische Störungen entwickeln.

Die Studie, über die am 6. August 2010 in Cell Stem Cell berichtet und in Cell Stem Cell and Cell rezensiert wurde, öffnet neue Grenzen für die Untersuchung der molekularen Grundlagen von Leukämie bei Erwachsenen.

Die Entdeckung deutet auch auf eine mögliche therapeutische Strategie hin, sagen die Wissenschaftler, um das Leukämierisiko zu verringern, das aus einer Chemotherapie resultiert, die zur Behandlung solider Tumore eingesetzt wird.

Schließlich könnte es erklären, warum andere Arten von adulten Stammzellen anfällig für die Akkumulation potenziell tödlicher Mutationen sind.

Blutstammzellen, die sich im Knochenmark befinden, bilden alle Blutzellen des Körpers, wie rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen. Während der fötalen Entwicklung spezialisieren oder differenzieren sich die Stammzellen in diese verschiedenen Zelltypen. Während des Lebens wiederholen sie den Vorgang unaufhörlich und ersetzen alte oder erschöpfte Blutzellen. Die Bevölkerung erneuert sich auch kontinuierlich selbst.

Wie die meisten anderen adulten Stammzellen beh alten Blutstammzellen einen Ruhe- oder „Ruhezustand“bei, wenn sie nicht differenzieren oder sich selbst erneuern. Sie tun dies, um Stress durch Zellatmung und Fehler bei der DNA-Replikation zu minimieren, die zu DNA-Schäden führen können.

In der aktuellen Studie, die in der Kulturschale und an Mäusen durchgeführt wurde, wollte das Team feststellen, ob Blutstammzellen im Ruhezustand einem größeren Risiko ausgesetzt sind, genetische Mutationen im Prozess der Reparatur beschädigter DNA zu erleiden, als sich zu vermehren Zellen.Wissenschaftler wissen, dass Defekte in DNA-Reparaturprozessen mit Krebs assoziiert sind, obwohl sie wenig über die Mechanismen wissen.

Das Team stellte fest, dass sowohl ruhende als auch proliferierende Blutstammzellen über Schutzmechanismen verfügen, die ihr Überleben als Reaktion auf die Einwirkung ionisierender Strahlung sicherstellen, wie sie von Quellen wie Sonne und Röntgenstrahlen ausgeht.

Sie entdeckten jedoch, dass ruhende und proliferierende Blutstammzellen verschiedene Arten von DNA-Reparaturmechanismen initiieren, sobald die Zellen überlebt haben. Proliferierende Blutstammzellen werden einer DNA-Reparatur unter Verwendung eines High-Fidelity-Prozesses unterzogen, der als homologe Rekombination bekannt ist und ein minimales Mutationsrisiko birgt, wie in der Studie dokumentiert.

Ruhige Zellen hingegen verwenden einen Mechanismus, der als nicht-homologe Endverbindungs-vermittelte DNA-Reparatur bekannt ist und häufig zu einer fehlerhaften Reparatur von Doppelstrangbrüchen in der DNA führt. Eine solche fehleranfällige Reparatur kann zu chromosomalen Deletionen, Insertionen oder Translokationen und anschließender genomischer Instabilität führen, die zu hämatopoetischen Anomalien beitragen können.Auch dies wurde in der Studie dokumentiert. Die ruhenden Zellen sind auf die Verwendung des fehleranfälligen NHEJ-Mechanismus beschränkt, da ihr Zellzyklus die molekulare Zusammensetzung ihrer DNA-Reparaturmaschinerie einschränkt.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass Stilllegung ein zweischneidiges Schwert ist, das hämatopoetische Stammzellen vor zellulärem Stress schützt, sie aber intrinsisch anfällig für Mutagenese nach DNA-Schäden macht", sagt leitende Autorin Emmanuelle Passegué, PhD, außerordentliche Professorin für Medizin (Abteilung für Hämatologie/Onkologie) und Mitglied des Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research an der UCSF.

Die Entdeckung, das Ergebnis einer "heroischen" Forschung, die vor vier Jahren von Mary Mohrin, einer Doktorandin im Labor von Passegué, begonnen wurde, stellt das aktuelle Dogma auf den Kopf, sagt Passegué. „Der Gedanke war, dass sich Blutstammzellen vermehren müssen, um die Mutationen zu erwerben, die die Tumorentwicklung vorantreiben. Diese Arbeit sagt, ‚nicht so‘.'"

Der Reparaturmechanismus der ruhenden Zellen ist zwar defekt, aber evolutionär gesehen nicht schädlich für den Körper, sagt Passegué. „Das Blutstammzellsystem soll den Körper während seiner sexuell reproduktiven Jahre unterstützen, damit das Genom weitergegeben werden kann. Die Fähigkeit ruhender Blutstammzellen, sich schnell einer DNA-Reparatur zu unterziehen, unterstützt dieses Ziel und das Risiko, genügend Mutationen zu erwerben diese Jahre, um genomische Instabilität zu verursachen, ist minimal."

Das Problem tritt mit zunehmendem Alter auf, bemerkt sie, da die Zellen ein Leben lang auf natürlich vorkommende Beleidigungen und die Auswirkungen von Röntgenstrahlen, Medikamenten und Chemotherapien reagiert haben.

Auf der positiven Seite, sagt sie, deutet der Befund auf eine Strategie zur Verringerung des Leukämierisikos hin, das aus einer Chemotherapie resultiert, die zur Behandlung solider Tumore eingesetzt wird. "Vorhandene Medikamente wie G-CSF und Prostaglandine könnten verwendet werden, um hämatopoetische Stammzellen zur Proliferation zu induzieren, bevor eine Therapie mit DNA-schädigenden Mitteln eingesetzt wird", sagt sie.„Dies könnte die Genauigkeit der DNA-Reparatur verbessern und das Risiko einer Leukämieentwicklung verringern.“Sie diskutiert diese mögliche Taktik mit klinischen Forschern der UCSF.

In einer lockereren Note überlegt sie, "unsere Entdeckung könnte eine gute PR für Blutspenden sein." Obwohl es ein wenig spekulativ ist, ihre Begründung anzuerkennen, sagt sie: „Blutungen sind eine gute Möglichkeit, den Blutstammzellenpool in einem aktiven oder proliferativen Zustand zu h alten.“

Weitere Co-Autoren der UCSF waren Matthew R. Warr und Keegan Barry-Holson vom Passegué-Labor. Co-Autoren anderer Institutionen waren Emer Bourke und Ciaran G. Morrison von der National University of Ireland, Galway, David Alexander von der University of California, Santa Cruz, und Michelle M. Le Beau von der University of Chicago.

Hauptautor Mohrin wird durch ein Prädoktorandenausbildungsstipendium des California Institute for Regenerative Medicine finanziert. Weitere Mittel für die Studie waren ein CIRM New Investigator Award und ein Rita Allen Scholar Award für Passegué, einen U.S. Stipendium des Public He alth Service für Le Beau und eine Auszeichnung der Science Foundation Ireland für Morrison.

UCSF ist eine führende Universität, die sich der weltweiten Förderung der Gesundheit durch fortschrittliche biomedizinische Forschung, Hochschulausbildung in den Biowissenschaften und Gesundheitsberufen sowie hervorragende Patientenversorgung verschrieben hat.

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