Wissenschaftler kartieren epigenetische Veränderungen während der Differenzierung von Blutzellen; Mögliche Anwendung für Stammzelltherapien

Wissenschaftler kartieren epigenetische Veränderungen während der Differenzierung von Blutzellen; Mögliche Anwendung für Stammzelltherapien
Wissenschaftler kartieren epigenetische Veränderungen während der Differenzierung von Blutzellen; Mögliche Anwendung für Stammzelltherapien
Anonim

Nachdem ein von Johns Hopkins geleitetes Team von Wissenschaftlern das Auftreten einer gemeinsamen chemischen Veränderung aufgezeichnet hat, die stattfindet, während Stammzellen über ihr Schicksal entscheiden und sich von Vorläufern zu Nachkommen entwickeln, hat es die allererste epigenetische Landschaftskarte für die Gewebedifferenzierung erstellt.

Die Details dieser gemeinsamen Studie zwischen Johns Hopkins, Stanford und Harvard erscheinen am 15. August in der frühen Online-Veröffentlichung von Nature.

Die Forscher, die blutbildende Stammzellen von Mäusen verwendeten, konzentrierten ihre Untersuchung speziell auf eine epigenetische Markierung, die als Methylierung bekannt ist. Diese Veränderung findet sich in einem der Bausteine ​​der DNA, wird von einer Zelle erinnert, wenn sie sich teilt, und wird oft mit dem Absch alten von Genen in Verbindung gebracht.

Mit einer angepassten genomweiten Methylierungsprofilierungsmethode namens CHARM (Comprehensive High-Throughput Arrays for Relative Methylation) analysierte das Team 4,6 Millionen potenziell methylierte Stellen in einer Vielzahl von Blutzellen von Mäusen, um zu sehen, wo sich die DNA-Methylierung ändert trat während des normalen Differenzierungsprozesses auf. Das Team wählte das Blutzellsystem als Modell, weil es in Bezug auf die Zellentwicklung gut verstanden ist.

Sie untersuchten acht Zelltypen in verschiedenen Stadien der Bindung, darunter sehr frühe Blutstammzellen, die sich noch in rote und weiße Blutkörperchen differenzieren mussten. Sie untersuchten auch Zellen, die stärker zur Differenzierung verpflichtet sind: die Vorläufer der beiden Haupttypen weißer Blutkörperchen, Lymphozyten und myeloischer Zellen.Schließlich betrachteten sie ältere Zellen, die kurz vor ihrem endgültigen Schicksal standen, um ein vollständigeres Bild der Vorläufer-Nachkommen-Beziehungen zu erh alten – zum Beispiel weiße Blutkörperchen, die in der Entwicklung von T-Zell-Lymphozyten ziemlich weit gekommen waren. (Lymphoide und myeloide bilden die zwei Haupttypen von Vorläufer-Blutzellen.)

"Es war kein vollständiger Baum, aber es waren große Teile des Baums und verschiedene Äste", sagt Andrew Feinberg, M.D., M.P.H., King-Fahd-Professor für Molekularmedizin und Direktor des Zentrums für Epigenetik an Hopkins' Institute for Basic Biomedical Sciences.

"Gene selbst werden uns nicht sagen, was wirklich für die große Vielf alt an Zelltypen in einem komplexen Organismus wie uns verantwortlich ist", sagt Feinberg. „Aber ich denke, die Epigenetik – und wie sie Gene kontrolliert – kann es. Deshalb wollten wir wissen, was im Allgemeinen mit dem Grad der DNA-Methylierung passiert, wenn sich Zellen differenzieren.“

Einer der überraschenden Funde war, wie stark die DNA-Methylierungsmuster in Zellen variieren, wenn sie sich differenzieren. "Es war kein langweiliger linearer Prozess", sagt Feinberg. „Stattdessen haben wir diese Wellen der Veränderung während der Entwicklung dieser Zelltypen gesehen.“

Die Daten zeigen, dass die Lymphozyten letzten Endes viel mehr methylierte Gene hatten als myeloische Zellen. Auf dem Weg zu einer hohen Methylierung erleben Lymphozyten jedoch früh in der Entwicklung eine große Welle des Verlusts der DNA-Methylierung und dann eine Wiedererlangung der Methylierung. Die myeloischen Zellen hingegen durchlaufen früh in der Entwicklung eine Welle erhöhter Methylierung und löschen diese Methylierung später in der Entwicklung.

So rudimentär sie auch ist, diese erste epigenetische Landschaftskarte hat laut Feinberg Vorhersagekraft in umgekehrter Richtung. Das Team konnte erkennen, von welchen Arten von Stammzellen die Blutzellen stammten, da diese Blutzellen ihre Vergangenheit epigenetisch noch nicht vollständig losgelassen hatten; Sie hatten Restspuren, die für ihre Abstammung charakteristisch waren.

Dieses Projekt umfasste ein Repertoire an Talenten. „Keiner von ihnen war integraler als Irv Weissman in Stanford“, sagt Feinberg. "Er ist ein großartiger Stammzellbiologe und hat uns ein ganzes Maß an Fachwissen zur Verfügung gestellt, das wir nicht hatten."

Eine offensichtliche Anwendung dieser Arbeit könnte darin bestehen, dieselben Techniken anzuwenden, um zu beurteilen, wie vollständig eine induzierte pluripotente Stammzelle (iPSC) reprogrammiert wurde.

"Vielleicht möchten Sie zum Beispiel einen unvollständig umprogrammierten Zelltyp aus Blut haben, den Sie nur bis zu einem bestimmten Punkt nehmen, weil Sie ihn dann in eine andere Art von Blutzelle umwandeln möchten", warnt Feinberg dass die verschiedenen Anwendungen streng theoretisch sind.

Da die Daten auf diskrete Stadien der Zelldifferenzierung hinzudeuten scheinen, die durch Wellen von Veränderungen in eine Richtung und nachfolgende Wellen in eine andere gekennzeichnet sind, könnten Zelltypen möglicherweise gemäß epigenetischen Merkmalen neu definiert werden, die neue Einblicke sowohl in die normale Entwicklung als auch in die Krankheitsprozesse.

"Leukämien und Lymphome beinh alten wahrscheinlich Störungen der epigenetischen Landschaft", sagt Feinberg. „Wenn epigenetische Karten wie diese von uns und anderen ausgearbeitet werden, werden sie unser Verständnis dafür leiten, warum sich diese Krankheiten so verh alten, wie sie es tun, und den Weg für neue Therapien ebnen.“

Die Forschung wurde von den National Institutes of He alth und einem Stipendium der Thomas and Stacey Siebel Foundation unterstützt.

Johns-Hopkins-Autoren sind neben Feinberg Hong Ji, Peter Murakami, Akiko Doi, Hwajin Lee, Martin J. Aryee und Rafael A. Irizarry. Weitere Autoren sind Lauren I. R. Ehrlich, Jun Seita, Paul Lindau, Derrick J. Rossi, Matthew A. Inlay, Thomas Serwold, Holger Karsunky, Lena Ho und Irving L. Weissman, alle von der Stanford University; und Kitai Kim und George Q. Daley, beide von der Harvard University.

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