Neuartige Rolle: EZH2 fördert die Bildung von Blutgefäßen bei Eierstockkrebs

Neuartige Rolle: EZH2 fördert die Bildung von Blutgefäßen bei Eierstockkrebs
Neuartige Rolle: EZH2 fördert die Bildung von Blutgefäßen bei Eierstockkrebs
Anonim

Ein Protein, das mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht wird, wenn es im Inneren von Tumoren reichlich vorhanden ist, reguliert unerwarteterweise auch die Bildung neuer Blutgefäße, die den Tumor außerhalb versorgen, berichtete ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas im August Ausgabe von Cancer Cell.

Durch die Verwendung eines auf Nanopartikeln basierenden Gen-Silencing-Systems zur Blockierung der Proteinproduktion hemmten die Forscher die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) zum Tumor und bewirkten eine starke Verringerung der Tumorlast in einem Mausmodell des Eierstocks Krebs.

"Wir haben entdeckt, dass EZH2 das Tumorwachstum fördert, indem es Gene absch altet, die die Bildung neuer Blutgefäße blockieren", sagte der leitende Autor der Studie, Anil Sood, M.D., Professor in den Abteilungen für gynäkologische Onkologie und Krebsbiologie von UT MD Anderson. „Tumoren, die mit aktuellen Anti-Angiogenese-Medikamenten behandelt werden, entwickeln sich schließlich weiter. Diese Studie stellt einen neuen Mechanismus für die Angiogenese vor, der die Tür für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze öffnet.“

EZH2 ist ein Mitglied einer Gruppe von Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie die Genexpression unterdrücken. Es wurde mit dem Fortschreiten und der Ausbreitung von Blasen-, Brust-, Prostata- und Magenkrebs sowie einer Art von Rachenkrebs in Verbindung gebracht.

Erhöhte EZH2 ist mit einer verringerten Überlebenszeit der Patienten verbunden

Eine Untersuchung von 180 Eierstockkrebstumoren ergab, dass das Protein in 66 Prozent der Fälle im Tumor und in 67 Prozent der Proben in den Endothelzellen überexprimiert war.

Endothelzellen kleiden das Innere von Blutgefäßen aus und sind entscheidend für die Angiogenese.

Erhöhte Expression des Proteins entweder in Tumor- oder Endothelzellen war mit Krankheit im Spätstadium und hochgradiger Erkrankung und verringerter mittlerer Überlebenszeit verbunden. Patienten mit erhöhten EZH2-Spiegeln in ihren Tumoren hatten eine mediane Überlebenszeit von 2,5 Jahren im Vergleich zu 7,33 Jahren bei Patienten ohne. Für die Überexpression in den Endothelzellen betrug der Unterschied 2,33 Jahre im Vergleich zu 8,33 Jahren für diejenigen mit normalen Spiegeln.

In einer Reihe von Laborexperimenten fand das Team heraus, dass der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), ein bekannter Stimulator der Angiogenese, den EZH2-Spiegel in Endothelzellen erhöht. EZH2 sch altet dann das Vasohibin1 (VASH1)-Gen aus, das normalerweise die Bildung von Blutgefäßen hemmt. Die Stummsch altung des EZH2-Gens in den Endothelzellen des Tumors reaktiviert VASH1, wodurch die Angiogenese und das Wachstum von Eierstockkrebs bei Mäusen reduziert werden.

Stummsch altung von ezh2 reduziert das Tumorgewicht

Das ezh2-Gen wurde separat in Tumorzellen und in Endothelzellen angegriffen, indem kleine interferierende RNA (siRNA) – kurze RNA-Schnipsel, die die Genexpression blockieren – an Mäuse mit einem von zwei Stämmen von Eierstockkrebs abgegeben wurde.

  • Die Behandlung von Mäusen mit siRNA, die ezh2 in den tumorassoziierten Endothelzellen zum Schweigen brachte, reduzierte das durchschnittliche Tumorgewicht um 62 Prozent und 40 Prozent bei den beiden Krebsstämmen im Vergleich zu Kontrollmäusen.
  • Das Gen nur im Tumor zu treffen, hatte wenig signifikante Auswirkungen auf die Tumorlast.
  • Silencing in Tumor- und Endothelzellen reduzierte das durchschnittliche Tumorgewicht um 83 % und bei den beiden Krebsstämmen um 65 %.

Zusätzliche Tests zeigten, dass die Stummsch altung von ezh2 sowohl die Anzahl der Blutgefäße, die die Tumore versorgen, als auch die Proliferation von Eierstockkrebszellen reduzierte, während der programmierte Tod von Tumorzellen erhöht wurde.

Das siRNA-Abgabesystem basiert auf Schalenkomponenten von Krustentieren

Sood und Co-Autor Gabriel Lopez-Berestein, M.D., Professor am Department of Experimental Therapeutics von UT MD Anderson, haben Verabreichungssysteme entwickelt, die siRNA mit einem fettigen Ball namens Liposom verpacken, um bestimmte Gene in Krebszellen zum Schweigen zu bringen.

"Diese Systeme sind ziemlich effektiv für die Zuführung zu Tumoren und Tumorzellen, aber nicht so effektiv für die Zuführung zu Tumorgefäßen", sagte Sood. Sie entwickelten gemeinsam ein neues Abgabesystem, das siRNA in Chitosan-Nanopartikel verpackt. Chitosan wird aus einem Chitin gewonnen, einem Strukturbestandteil in Schalen von Krebstieren.

Chitosan-Nanopartikel tragen eine leicht positive elektrische Ladung, was sie für die meist negativ geladenen Endothelzellen attraktiv macht. Die Nanopartikel dringen über die Gefäße in den Tumor ein, das neue System trifft also beide Ziele.

Die Nanopartikel reichern sich passiv in der Krebszelle und den Gefäßen an, während sie im Blutkreislauf zirkulieren. Chitosan-Nanopartikel sind so klein, dass sie durch winzige Löcher im Tumorgefäßsystem fließen können. Sie reichern sich auch in anderen Organen an, daher arbeiten die Forscher daran, ein zielgerichtetes Molekül hinzuzufügen, das die Aufnahme von Nanopartikeln in Tumoren und deren Gefäßsystem begrenzt.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute, des Ovarian Cancer Research Fund, Inc., des US-Verteidigungsministeriums, der Zarrow Foundation, der Marcus Foundation, der Betty Anne Asche Murray Distinguished Professorship, der Gynecologic finanziert Cancer Foundation/OCRF Ann Schreiber Ovarian Cancer Research Grant, die Meyer and Ida Gordon Foundation, das National Institute of Child He alth and Development, das GCF-Molly Cade Ovarian Cancer Research Grant und der Taiwan National Science Council.

Co-Autoren mit Sood und Lopez-Berestein sind drei Co-Erstautoren: Chunhua Lu, M.D., Hee Dong Han, Ph.D., und Lingegowda Mangala, Phi.D., und Guillermo Armaiz-Pena, Ph.D., Wei Hu, M.D., Ph.D., Rebecca. Stone, MD, Mian M.K. Shahzad, MD, Jeong-Won Lee, MD, Edna Mora, MD, Amy Carroll, MD, Koji Matsuo, Whitney Spannuth, MD, Rosemarie Schmandt, Ph.D., Nicholas Jennings, Blake Goodman, Alpa M. Nick, MD, Hye Sun Kim, MD, und Robert Coleman, M.D., alle von MD Andersons Abteilung für gynäkologische Onkologie; Murali K. Ravoori und Vikas Kundra von MD Andersons Abteilung für experimentelle diagnostische Bildgebung; Robert Langley, Ph.D., von der Abteilung für Krebsbiologie von MD Anderson; Ming-Chuan Hsu und Mien-Chie Hung von der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie von MD Anderson; George Calin, M.D., Ph.D., und Lopez-Berestein vom Department of Experimental Therapeutics; Calin, Lopez-Berestein und Sood sind Mitglieder von MD Andersons Center for RNA and Non-Coding RNA; und Jae Yun Lim und Ju-Seog Lee, Ph.D., von der Abteilung für Systembiologie von MD Anderson; Rouba Ali-Fehmi, MD, Abteilung für Pathologie an der Wayne State University; Christopher Newton, Ph.D., und Laurent Ozbun, Ph.D., Abteilung für Zell- und Krebsbiologie am National Cancer Institute; Adnan Munkarah, MD, von Women's He alth Services, Henry Ford He alth System in Detroit; Robert Jaffe, M.D., vom Center for Reproductive Sciences, University of California, San Francisco; Eylem Öztürk Guven, Ph.D., und Emir Denkbas, Ph.D., von der Hacettepe University, Abteilung für Nanotechnologie und Nanomedizin, Ankara, Türkei; Ya-Huey Chen, Ph.D., Zentrum für Molekulare Medizin und Graduierteninstitut für Krebsbiologie, China Medical University and Hospital, Taiwan; Long-Yuan Li, Ph.D., Institut für Biotechnologie, Asia University, Taiwan; und Michael Birrer, M.D., Ph.D., Medizinische Fakultät, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital Cancer Center.

Beliebtes Thema