Studie beleuchtet krebserregende Genregulation

Studie beleuchtet krebserregende Genregulation
Studie beleuchtet krebserregende Genregulation
Anonim

Forscher des Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) haben die Gene entdeckt, die MDM2 regulieren, ein Onkogen, das wiederum das Tumorsuppressorprotein p53 reguliert. Aber anstelle eines Ein-Aus-Sch alters für MDM2 fand das Team etwas, das wie ein Dimmer aussieht, was auf einen komplizierteren Signalweg hindeutet, der empfindlich auf eine sich ändernde Umgebung reagiert.

In der Ausgabe der Zeitschrift Cancer Cell vom 17. August berichtet, könnte dieses neue Verständnis der stromaufwärts gelegenen Gene, die am zellulären Signalweg p53 beteiligt sind, auf neue Wirkstoffziele hinweisen, die beim Abtöten von Tumoren helfen.Die Entdeckung weist auch auf potenzielle biologische Marker für das Krebsrisiko hin, die Patienten eines Tages helfen könnten, vorbeugende Maßnahmen gegen Krebs zu ergreifen.

p53 schützt den Körper vor Tumoren und ist bei 50 Prozent der Krebserkrankungen gefährdet. Bekannt als der Wächter des Genoms, ist p53 Teil eines gut etablierten Abwehrsystems, das eine Vielzahl von Proteinen umfasst, und arbeitet daran, Krebs zu verhindern, indem es den normalen Zellteilungszyklus unterbricht und den Zellen Zeit gibt, die Dellen und Kerben in der DNA zu reparieren stammen aus alltäglichen Umweltangriffen. Wenn der Schaden zu schwer ist, um repariert zu werden, löst p53 den Zelltod aus.

Weil p53 störend ist, existiert es in einem "Yin und Yang"-ähnlichen Gleichgewicht mit seinem Gegenteil, MDM2, sagt Wenyi Wei, PhD, Assistenzprofessor für Pathologie am BIDMC und an der Harvard Medical School. „Wenn die DNA beschädigt ist, zieht sich MDM2 zurück und erlaubt p53, die Zelle anzuh alten und Reparaturen durchzuführen“, erklärt Wei. „Und wenn MDM2 wieder auftaucht, verschwindet p53 und der Zellzyklus läuft normal weiter." MDM2 ist jedoch auch als Onkogen bekannt, da ein Übermaß an MDM2 p53 vollständig absch altet und dadurch seine krebsvorbeugenden Fähigkeiten beeinträchtigt.

In dieser neuen Studie fanden Wei und seine Koautoren heraus, dass MDM2 nicht einfach verblasst, sondern aktiv durch ein Paar zusammenarbeitender Enzyme abgebaut wird. Ein Enzym namens Casein Kinase I (CKI) wird aktiviert, wenn die Zelle einen DNA-Schaden erkennt, obwohl die Besonderheiten dieser Aktivierung nicht gut verstanden werden. Seine Aufgabe ist es, MDM2 zu phosphorylieren, was die Zerstörung von MDM2 durch das andere Enzym, Beta-TRCP1, auslöst. beta-TRCP1 erledigt diese Arbeit, indem es MDM2 mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin markiert, was ein bisschen so ist, als würde man ein „TRASH“-Etikett auf ein unerwünschtes Möbelstück kleben. Das 26S-Proteasom arbeitet dann als Garbage Collector, um MDM2 zu beseitigen und die DNA-Reparaturarbeit von p53 freizusetzen.

Interessanterweise stellte Wei fest, dass das Anbringen eines einzelnen Phosphorylierungs-Tags an MDM2 durch CKI nicht ausreichte, um zu garantieren, dass Beta-TRCP1 das Protein zerstören würde.„Es ist eher ein Dimmer als ein Ein-Aus-Sch alter“, sagt Wei. Das Team fand zwischen 17 und 23 Phosphorylierungsstellen – Stellen auf dem Protein, an denen ein „TRASH“-Tag haften bleibt. "Es scheint, dass die Zelle sich an die Umgebung anpassen möchte", sagt Wei. "Statt ja oder nein, hast du ein allmähliches jaeeessss und dann ein volles ja, dieses Protein ist für die Zerstörung markiert."

"Diese neue Arbeit definiert, wie MDM2 durch Proteinabbau nach DNA-Schädigung reguliert wird. Obwohl seit langem bekannt ist, dass p53 aktiviert wird, war der Mechanismus, durch den dies geschieht, viel weniger klar", sagte William Hahn, Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School. "Diese Art von Experimenten könnte schließlich zu Möglichkeiten führen, in diesen Signalweg therapeutisch einzugreifen."

Da mehr als die Hälfte der Tumoren zu wenig p53 haben, besteht eine bestehende therapeutische Strategie in der Entwicklung darin, MDM2 in Tumorzellen zu hemmen, was es wiederum p53 ermöglicht, seine Reparaturarbeit zu leisten oder Zellen zu zerstören, die nicht repariert werden können.

Eine neue therapeutische Möglichkeit besteht darin, sich im Signalweg weiter stromaufwärts zu bewegen, um CKI zu fördern. Wei spekuliert, dass erhöhte CKI-Spiegel MDM2 reduzieren und p53 freisetzen könnten. Allerdings, sagt Wei, „ist es einfacher, einen Antagonisten herzustellen, der ein Protein hemmt, als einen Agonisten, um eines zu fördern.“

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass klinische Forscher klinische Tumorproben untersuchen möchten, um festzustellen, ob CKI oder beta-TRCP1 bei verschiedenen Krebsarten mutiert sind. Wenn dies der Fall ist, könnten diese Mutationen zu Biomarkern für das Krebsrisiko werden. Als solche könnten sie Patienten ermutigen, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen, ähnlich wie das BRCA1-Gen, das am Brustkrebsrisiko beteiligt ist, Patienten mit extrem hohem Krebsrisiko dazu veranlassen kann, sich einer vorbeugenden Operation zu unterziehen.

Weis Arbeit, die sich bisher auf Studien an Zellkulturen und Mäusen konzentriert hat, wird mit weiteren Bemühungen fortgesetzt, um zu verstehen, wie DNA-Schäden den p53-Reparaturweg induzieren. Seine Arbeit zeigt zusammen mit den jüngsten Erkenntnissen von Co-Autor Galit Lahav von der HMS-Abteilung für Systembiologie auch, dass Zellen während der DNA-Reparatur ein regelmäßig pulsierendes Auf und Ab von p53 zeigen, das Wei besser verstehen möchte."Es ist nicht so, dass die p53-Spiegel hoch oder niedrig sind. Die Dynamik in der Zelle ändert sich ständig", sagt Wei.

Zusätzlich zu Wei und Lahav gehören zu den Co-Autoren Hiroyuki Inuzuka und Alan Tseng (Co-Erstautoren), Daming Gao, Shavali Shaik und Lixin Wan von der Abteilung für Pathologie des BIDMC; Bo Zhai und Steven Gygi von der HMS-Abteilung für Zellbiologie; Qing Zhang, Haoqiang Yin, Jayne Stommel und William Kaelin, Jr. von der Abteilung für medizinische Onkologie des Dana-Farber Cancer Institute; Xiaolu Ang und J. Wade Harper von der Abteilung für Pathologie der Harvard Medical School; Caroline Mock von der HMS-Abteilung für Systembiologie; John Asara von der medizinischen Abteilung des BIDMC; und Zhi-Xiong Jim Xiao von der Abteilung für Biochemie des Boston University Medical Center.

Diese Studie wurde teilweise von den National Institutes of He alth, einem New Investigator Award des Massachusetts Life Science Center, einem Special Fellowship der Leukemia and Lymphoma Society, einem Kimmel-Stipendium, einem V-Stipendium und einem Terri Brodeur Breast unterstützt Postdoktorandenstipendium der Cancer Foundation.

Beliebtes Thema