Präklinische Untersuchung einer Mutation gibt Aufschluss über Sucht und einen Geburtsfehler

Präklinische Untersuchung einer Mutation gibt Aufschluss über Sucht und einen Geburtsfehler
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Anonim

Wenn ein bestimmtes Protein mutiert ist oder fehlt, treten Symptome der neurologischen Entwicklungsstörung Rett-Syndrom auf, was zu einem allmählichen Verlust der Gehirnfunktion während der frühen Entwicklung führt.

Diese Tatsache veranlasste Forscher des Duke University Medical Center, eine Theorie zu testen, dass das Protein auch zu Veränderungen der Nervenzellverbindung (Synapse) in einem voll ausgebildeten erwachsenen Mausgehirn beitragen könnte, wenn es Psychostimulanzien ausgesetzt wird.

In zwei Experimenten mit Mäusen, Anne West, M.D., Ph.D., ein Assistenzprofessor für Neurobiologie, und Duke-Kollegen fanden heraus, dass viral manipulierte Spiegel des methylbindenden Proteins MeCP2 im Gehirn erwachsener Mäuse ihre Platzpräferenz beeinflussten, ein Maß für die belohnenden Eigenschaften der Amphetamine Mäuse, die an diesem Ort verzehrt werden. Die Mäuse, die weniger MeCP2-Protein hatten, kehrten immer wieder an denselben Ort zurück, in der Hoffnung, mehr von dem Medikament zu bekommen.

Die Studie wurde am 15. August in Nature Neuroscience veröffentlicht.

Wissenschaftler haben spekuliert, dass Psychostimulanzien lang anh altende Veränderungen an Synapsen bewirken, die zu süchtig machenden Verh altensweisen führen. Als die Forscher die Expressionsniveaus von MeCP2 veränderten, stellten sie eine proportionale Beziehung fest.

"Der Körper kann MeCP2 erhöhen, um die Belohnungsschwelle zurückzusetzen", sagte West. "Sie verringern das Gefühl der Belohnung, wenn Sie MeCP2 erhöhen. Es könnte die Kompensation des Körpers sein und ein Weg, um das Gleichgewicht zu h alten."

Diese Studien zeigen, dass MeCP2 an dem Prozess beteiligt ist, durch den wiederholter Amphetaminkonsum sowohl die Struktur als auch die Funktion des Gehirns verändert, sagte West.

"Bis jetzt hatte niemand MeCP2 experimentell mit den Wirkungen von Stimulanzien in Verbindung gebracht", sagte West. „Ich war überrascht, dass subtile Manipulationen des Proteins bei erwachsenen Mäusen tiefgreifende Auswirkungen auf das Verh alten hatten. Darüber hinaus gibt es mehrere Auswirkungen des Verlusts von MeCP2 bei mutierten Mäusen, und wir konnten die Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung bei jungen Mäusen sehen.“

Die Studie legt nahe, dass das Methyl-DNA-bindende Protein MeCP2 wichtig ist, um die belohnenden Eigenschaften von Psychostimulanzien zu regulieren, was zu Behandlungen für Menschen führen kann, die Stimulanzien übermäßig verwenden, sagte West.

"MeCP2 ist ein Transkriptionsregulator, der auf einen extrazellulären Stimulus wie ein Amphetamin reagiert, und wir haben gezeigt, dass es Synapsen in dem Teil des Gehirns (Nucleus Accumbens) modulieren kann, der für die Belohnung verantwortlich ist", sagte sie.

Sie sagte, der nächste Schritt sei, herauszufinden, was auf molekularer Ebene passiert, um diese Effekte zu verursachen.

Die Studie wurde durch Stipendien des National Institute of Drug Abuse, ein Stipendium der March of Dimes Foundation, das Postdoktoranden-Ausbildungsprogramm der Duke University in Fundamental and Translational Neuroscience und das Predoctoral Pharmacological Sciences Training Program finanziert.

Weitere Autoren sind der Hauptautor Jie V. Deng und Ashley N. Hutchinson von der Abteilung für Neurobiologie; Il-Hwan Kim und Ramona Rodriguiz von der Abteilung für Psychiatrie und Verh altenswissenschaften (Rodriguiz ist auch in der Kerneinrichtung für Verh altens- und neuroendokrine Analysen von Mäusen); und William C. Wetsel, der mit all diesen Abteilungen und der Duke-Abteilung für Zellbiologie verbunden ist.

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