Neue sporadische Prionproteinkrankheit: Variabel proteasesensitive Prionopathie teilt Genotypmerkmale mit Creutzfeldt-Jakob

Neue sporadische Prionproteinkrankheit: Variabel proteasesensitive Prionopathie teilt Genotypmerkmale mit Creutzfeldt-Jakob
Neue sporadische Prionproteinkrankheit: Variabel proteasesensitive Prionopathie teilt Genotypmerkmale mit Creutzfeldt-Jakob
Anonim

Eine neue sporadische Prionenproteinkrankheit wurde entdeckt. Die variabel proteasesensitive Prionopathie (VPSPr), wie sie genannt wird, ist die zweite Art einer vollständigen sporadischen Erkrankung, die identifiziert wurde, seit in den 1920er Jahren über die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) berichtet wurde.

Der wegweisende Befund des National Prion Disease Pathology Surveillance Center an der Case Western Reserve University wurde in der August-Ausgabe der Annals of Neurology veröffentlicht.

Normalerweise kommt das menschliche Prionprotein-Gen in drei Typen vor, da es in der Lage ist, Prionproteine ​​zu kodieren, die nur die Aminosäure Methionin enth alten, die üblicherweise als M bezeichnet wird, sowohl Methionin als auch Valin, die üblicherweise als V bezeichnet werden, oder nur für die Aminosäure Valin an Position 129. In Bezug auf das Prionprotein-Gen können daher nicht betroffene Personen als 129MM, 129MV oder 129VV identifiziert werden. Sporadische CJD (sCJD), die häufigste Prionenerkrankung des Menschen, kann Patienten betreffen, die einen der drei Typen des Prionprotein-Gens haben.

Im Jahr 2008 berichteten Pierluigi Gambetti, MD, und Wen-Quan Zou, MD, PhD, zusammen mit Mitarbeitern über die Entdeckung dieser neuartigen Krankheit, die Patienten betraf, die nur einen der drei Typen des Prionenprotein-Gens aufweisen. In dieser Folgestudie entdeckten sie, dass alle drei genetischen Gruppen auch von dieser neuartigen Krankheit betroffen sein können, die dieses Merkmal jetzt neben sCJD zeigt. VPSPr ist jedoch mit einem abnormalen Prionprotein assoziiert, das Eigenschaften aufweist, die sich stark von denen von sCJD sowie anderen Prionenerkrankungen unterscheiden, was darauf hindeutet, dass es durch einen anderen Mechanismus verursacht werden könnte, der möglicherweise eher anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit ähnelt.Dieser Befund kann zum ersten Mal die Möglichkeit veranschaulichen, dass das Prion-Protein das Gehirn mit unterschiedlichen Mechanismen beeinflusst.

Bei der Untersuchung von Fällen, die beim National Prion Disease Pathology Surveillance Center, dessen Direktor er ist, eingegangen sind, stellte Dr. Gambetti fest, dass eine Untergruppe von Fällen klinische und pathologische Merkmale aufwies, die sich deutlich von denen aller bekannten Arten menschlicher Prionenkrankheiten unterschieden. Darüber hinaus waren die Fälle negativ, nachdem sie mittels Western Blot – dem Goldstandard der Diagnose von Prionenerkrankungen – auf Prionenproteine ​​getestet worden waren. Dr. Gambetti arbeitete dann mit Dr. Zou, dem stellvertretenden Direktor des Zentrums, zusammen, um das Rätsel einer Krankheit zu lösen, die bei der histopathologischen Untersuchung einige Merkmale einer Prionenerkrankung aufwies, aber bei Verwendung des Standard-Western-Blot-Tests negativ war.

Dr. Zous Labor führte eine vollständige Charakterisierung der Krankheit durch und entdeckte, dass das VPSPr-assoziierte abnormale Prionprotein im Western Blot ein leiterartiges elektrophoretisches Profil bildete.„Als ich das erste Western-Blot-Ergebnis dieser Fälle mit einem anderen Antikörper gegen Prionen erhielt, war ich überrascht, dass diese Fälle durchweg dieses besondere Profil aufwiesen; eines, das ich in meiner mehr als 10-jährigen Arbeit an menschlichen Prionenerkrankungen noch nie gesehen hatte, “, erinnert sich Dr. Zou, Assistenzprofessor für Pathologie an der Case Western Reserve School of Medicine. Dieses leiterartige Profil ist ziemlich charakteristisch und unterscheidet sich stark von dem Profil üblicher Prionenerkrankungen. „Die Entdeckung dieses einzigartigen Prionentyps liefert solide Beweise dafür, dass diese neuartige Krankheit möglicherweise eine Pathogenese besitzt, die sich von der der wichtigsten derzeit bekannten Prionenkrankheiten unterscheidet“, fügt Dr. Zou hinzu.

Trotz umfangreicher Forschung bleibt eine relativ große Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen im Zusammenhang mit Demenz undefiniert. Vor seiner Entdeckung und Charakterisierung war VPSPr eine der undefinierten Demenzerkrankungen. Die Entdeckung von VPSPr schlägt an dieser Gruppe vorbei. In den zwei Jahren seit seiner Entdeckung wurden mehr als 30 Fälle gemeldet.

"Wenn, wie die aktuellen Erkenntnisse zeigen, der Mechanismus von VPSPr zur Beeinflussung des Gehirns sich von dem anderer sporadischer Prionenerkrankungen wie sCJD unterscheidet, wäre die Entdeckung von VPSPr auch das erste Beispiel dafür, dass das Prionprotein möglicherweise spontan das Gehirn durch verschiedene Mechanismen schädigen", schließt Dr. Gambetti, Professor für Pathologie an der Case Western Reserve School of Medicine. "Dies könnte auch für andere Demenzerkrankungen gelten und hat Auswirkungen auf die Strategien, die befolgt werden müssen, um eine Heilung zu erreichen."

Dr. Gambetti und Zou planen zusammen mit ihrem umfangreichen Forschungsteam, das abnormale Prionprotein, das mit VPSPr assoziiert ist, sowie andere wichtige Eigenschaften des Proteins, wie die Neigung der Krankheit zur Übertragung bei der Inokulation und ihre Replikation in Reagenzgläsern, weiter zu charakterisieren. Diese Merkmale in VPSPr werden mit denen von sCJD verglichen, um ein vollständiges Bild davon zu erh alten, wie das abnormale Prionprotein das Gehirn bei diesen beiden Krankheiten angreift.

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