Merlin-Protein kontrolliert Leberstammzellen und verhindert Tumorentwicklung

Merlin-Protein kontrolliert Leberstammzellen und verhindert Tumorentwicklung
Merlin-Protein kontrolliert Leberstammzellen und verhindert Tumorentwicklung
Anonim

Ein Protein, von dem bekannt ist, dass es an einem seltenen erblichen Krebssyndrom beteiligt ist, könnte eine Rolle bei der Regulation von Leberstammzellen und der Entwicklung von Leberkrebs spielen. In der Ausgabe vom 15. August von Genes & Development beschreibt ein Forschungsteam des Massachusetts General Hospital (MGH) die Entdeckung, dass das Protein namens Merlin, das vom NF2-Gen (Neurofibromatose Typ 2) kodiert wird, die Aktivität von adulten Stammzellen kontrolliert, aus denen das entsteht zwei Haupttypen von Leberzellen.

"Wir fanden heraus, dass die Mutation des NF2-Tumorsuppressor-Gens in der Mausleber zu einer dramatischen Überproliferation von Leberstammzellen führte - den Zellen, die zu der bemerkenswerten Regenerationsfähigkeit der Leber beitragen", sagt Andrea McClatchey, PhD, von das MGH Center for Cancer Research, das die Studie leitete."Diese Mäuse entwickeln die beiden Formen von Leberkrebs, die beim Menschen am häufigsten vorkommen, was darauf hindeutet, dass Leberstammzellen die Ursprungszellen dieser Tumore sein könnten."

Die Leber hat eine seltene Fähigkeit, beschädigtes oder fehlendes Gewebe zu regenerieren und zu ersetzen. Wenn ein Lappen für die Transplantation entfernt wird, nimmt der Rest des Spenderorgans wieder seine vorherige Größe an und der transplantierte Lappen wächst, um den Bedürfnissen des Empfängers gerecht zu werden. Diese Regeneration beinh altet normalerweise die Proliferation der charakteristischsten Leberzellen, Hepatozyten genannt, und von Gallengangszellen; Wenn dieses Wachstum jedoch blockiert oder diese Zellen beschädigt werden, beginnt sich eine Population weniger differenzierter Vorläuferzellen auszudehnen. Diese Leberstammzellen wurden bei Nagetieren identifiziert und potenzielle Äquivalente beim Menschen gefunden, aber nicht bestätigt.

Frühere Untersuchungen deuteten auch darauf hin, dass Leberstammzellen die Quelle einiger Tumore bei Tieren sein könnten, und schlugen vor, dass das Tumorsuppressorgen NF2 helfen könnte, die Tumorentwicklung zu verhindern.Ursprünglich entdeckt durch seine Beteiligung an der seltenen genetischen Störung Neurofibromatose Typ 2, kodiert das NF2-Gen für Merlin, ein Protein, von dem bekannt ist, dass es die Aktivität einer Reihe von Zellrezeptoren unterdrückt. Einer davon ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), und es ist bekannt, dass eine Übersignalisierung durch dieses Protein zu mehreren Krebsarten führt. Die aktuelle Studie wurde entwickelt, um die Rolle von NF2 und Merlin in der fötalen und erwachsenen Mausleber zu untersuchen, einschließlich einer möglichen Beteiligung an der Tumorentwicklung.

Die Forscher fanden heraus, dass junge Mäuse, denen funktionierendes NF2 in ihrer Leber fehlte, eine dramatische Überwucherung von Leberstammzellen entwickelten, bis hin zur Verdrängung von Hepatozyten. Mäuse, die nicht an einem Mangel an funktionierenden Leberzellen starben, entwickelten bald die beiden Haupttypen von Leberkrebs, und die Tatsache, dass die Überwucherung von Stammzellen der Tumorentwicklung vorausging, deutete stark darauf hin, dass die undifferenzierten Vorläufer die Quelle der Tumore waren. Die Blockierung der Expression von NF2 in der Leber von erwachsenen Mäusen hatte nur minimale Auswirkungen auf die Tiere, es sei denn, ein Teil der Leber wurde chirurgisch entfernt, was den Regenerationsprozess auslöste und zu derselben Überwucherung von Stammzellen und Tumorentwicklung führte.

McClatchey erklärt, dass die Ergebnisse der Studie neue Informationen über Leberstammzellen liefern und wie ihre Vermehrung kontrolliert wird; identifiziert ein neues Tiermodell für Leberkrebs, dessen Fehlen das Verständnis der Krankheit ernsthaft behindert hat; und legt nahe, dass Lebertumoren von Leberstammzellen stammen können und dass eine übermäßige EGFR-Signalübertragung zur Entwicklung von Lebertumoren führt. „Diese Ergebnisse stimmen mit unseren früheren Studien überein, die zeigen, dass Merlin hilft, die EGFR-Aktivität an der Zellmembran zu regulieren“, sagt sie. „Wir haben auch gezeigt, dass die Rolle von Merlin bei der Kommunikation von Zelle zu Zelle entscheidend dafür ist, dass Zellen aufhören zu wachsen, wenn sie den entsprechenden Raum füllen. Da Lebervorläufer im Falle einer Verletzung bereit sein müssen, sich zu regenerieren, können sie besonders empfindlich auf den Verlust reagieren der regulierenden Funktion von Merlin." McClatchey ist außerordentlicher Professor für Pathologie an der Harvard Medical School.

Co-Hauptautoren des Genes and Development-Berichts sind Samira Benhamouche, PhD, und Marcello Curto, MD, PhD, MGH Center for Cancer Research.Weitere Co-Autoren sind Ichiko Saotome, Andrew Gladden, PhD, und Ching-Hui Liu, MGH Center for Cancer Research; und Marco Giovannini, MD, PhD, House Ear Institute, Los Angeles. Die Studie wurde durch Zuschüsse der Tucker-Gosnell Foundation, des US-Verteidigungsministeriums und der National Institutes of He alth sowie der Children's Tumor Foundation unterstützt.

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