SUMO arbeitet mit dem Replikationsprotein-A-Komplex, um DNA zu reparieren

SUMO arbeitet mit dem Replikationsprotein-A-Komplex, um DNA zu reparieren
SUMO arbeitet mit dem Replikationsprotein-A-Komplex, um DNA zu reparieren
Anonim

Ein Forscherteam unter der Leitung eines Arztes und Wissenschaftlers am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas hat zum ersten Mal gezeigt, dass das kleine Protein SUMO mit dem Replikationsprotein A (RPA)-Komplex zusammenarbeiten kann, um die DNA zu erleichtern Reparatur. Die Studie wurde in der Ausgabe vom 13. August der Zeitschrift Molecular Cell veröffentlicht.

RPA 70 ist eine Komponente der Multiprotein-Maschinerie namens RPA-Komplex, die eine entscheidende Rolle bei der DNA-Replikation und -Reparatur spielt. Die Forscher entdeckten, dass RPA70 während eines Teils des Zellzyklus, in dem die DNA-Replikation stattfindet, mit einer SUMO-spezifischen Protease namens SENP6 assoziiert ist.Sie entdeckten auch, dass RPA70 durch SUMO modifiziert werden kann und diese Modifikation durch SENP6 reguliert wird.

"In diesem Artikel zeigen wir, dass die Modifikation von RPA70 durch SUMO wesentlich ist, um DNA-Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination zu reparieren", sagte der korrespondierende Autor Edward T.H. Yeh, M.D., Professor und Vorsitzender der Abteilung für Kardiologie von MD Anderson. "Wenn RPA70 durch ein mutiertes Protein ersetzt wird, das nicht durch SUMO modifiziert werden kann, reagieren die Zellen viel empfindlicher auf Chemotherapie und ionisierte Strahlung."

Das Chemotherapeutikum Camptothecin und ionisierende Strahlung greifen beide Krebszellen an, indem sie Doppelstrang-DNA-Brüche verursachen. Zellen reagieren, indem sie die homologe Rekombination aktivieren, um den Schaden zu reparieren. Die neu entdeckte Verbindung zwischen SUMO und RPA70 bietet ein potenzielles Ziel für die Reparatur von Kurzschlüssen, wodurch die Zellen anfälliger für eine Behandlung werden.

Team hat mehrere Entdeckungen gemacht

Diese Forschung ist ein weiteres Stück in einem facettenreichen Puzzle, an dem Yeh und seine Kollegen seit 1996 arbeiten. Yeh entdeckte ein posttranslationales Proteinmodifikationssystem, das in Komplexität und Bedeutung mit der Ubiquitination konkurriert:

  • SUMO (small ubiquitin-related modifier)-Proteine, ursprünglich Sentrin genannt, die an andere Proteine ​​binden und deren Funktion modifizieren oder sie physikalisch innerhalb der Zelle bewegen (SUMOylation)
  • Sentrin/SUMO-spezifische Protease (SENP), die SUMO aus Proteinen entfernt (De-SUMOylierung)

Säugetierzellen haben sechs SENPs, und Yehs Gruppe untersucht sie alle systematisch. Ihre frühere Forschung hat gezeigt, dass SENP1 es Zellen ermöglicht, bei niedrigem Sauerstoffgeh alt zu überleben, was der Schlüssel für die Entwicklung vieler Krebsarten ist. Und Anfang des Jahres berichteten sie, dass SENP2 eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung spielt.

SENP6 reguliert mehrere Proteine

Um SENP6 zu untersuchen, haben die Forscher die Boten-RNA, die SENP6 kodiert, in kultivierten Zellen abgebaut. Sie fanden heraus, dass SENP6 eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten des Zellzyklus spielt und dass es eine Reihe von Proteinen, einschließlich RPA70, reguliert.SENP6 assoziiert mit RPA70 in der S-Phase des Zellzyklus, wenn die DNA repliziert wird, wodurch die SUMOylierung von RPA70 verhindert wird.

"Wir fanden heraus, dass, wenn SENP6 aus RPA70 entfernt wird, RPA70 das Potenzial hat, durch einen bestimmten Typ von SUMO namens SUMO2/3 modifiziert zu werden", sagte Yeh. „Also haben wir die Frage gestellt: ‚Können wir tatsächlich eine vorzeitige oder künstliche Trennung von SENP6 und RPA70 verursachen?

"Dies führte zu der Entdeckung, dass das Chemotherapeutikum Camptothecin SENP6 von RPA70 dissoziiert, wodurch es durch SUMO 2/3 modifiziert werden kann. Außerdem fanden wir heraus, dass diese Proteine ​​​​durch ionisierte Strahlung getrennt werden können ", sagte Yeh.

SUMO 2/3 Notwendig zur Reparatur von Zellschäden

RPA70, das von SUMO 2/3 modifiziert wurde, rekrutiert RAD51, ein wichtiges Protein bei der Reparatur von DNA-Schäden durch homologe Rekombination. Wenn RPA70 durch eine Mutante ersetzt wird, die nicht SUMOyliert werden kann, ist der Reparaturprozess defekt, was der Zelle eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Camptothecin und Strahlung verleiht.

"Um Brüche und Schäden an DNA-Doppelsträngen zu reparieren, brauchst du SUMO 2/3, damit die Reparatur effizient ablaufen kann", sagte Yeh. "RPA70 ist ein entscheidendes Protein sowohl bei der DNA-Replikation als auch bei der DNA-Reparatur, und wir haben seine Beziehung zur DNA-Reparatur aufgezeigt und warum die SUMOylierung für diesen Prozess wichtig ist."]

Die Finanzierung dieser Forschung wurde von den National Institutes of He alth bereitgestellt.

Co-Autoren mit Yeh sind Erstautor Hong Dou, Ph.D., ebenfalls von der Abteilung für Kardiologie von MD Anderson; Chao Huang, Ph.D. des Texas Heart Institute/St. Lukes Episcopal Hospital; Melissa Singh, Ph.D. des MD Anderson's Children's Cancer Hospital und des He alth Science Center der University of Texas in Houston; und Phillip B. Carpenter, Ph.D. des He alth Science Center der University of Texas in Houston.

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