Ein Typ von Stammzellen schafft eine Nische für einen anderen Typ im Knochenmark

Ein Typ von Stammzellen schafft eine Nische für einen anderen Typ im Knochenmark
Ein Typ von Stammzellen schafft eine Nische für einen anderen Typ im Knochenmark
Anonim

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) haben zwei einzigartige Fähigkeiten, die von medizinischen Forschern geschätzt werden: sich selbst zu erneuern und sich zu jeder Art von Blutzelle zu entwickeln, wodurch sie das gesamte Blut- und Immunsystem wieder auffüllen können. Wissenschaftler haben diese Eigenschaften auf einen bestimmten Ort oder eine Nische innerhalb des Knochenmarks zurückgeführt, in dem HSCs leben, aber die Identität und Funktion der nischenbildenden Bestandteile wurde nicht klar definiert.

Nun wurde die genaue Quelle der HSC-Erh altung und -Regulierung im Knochenmark von Forschern des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) und Mitgliedern eines multiinstitutionellen Teams entdeckt.In einer Studie, die am 12. August in Nature veröffentlicht wird, berichten die Mitarbeiter, dass die HSCs ihre einzigartigen Eigenschaften als Reaktion auf Signale einer anderen Stammzellpopulation, den mesenchymalen Stammzellen (MSCs), beibeh alten, die eine unterstützende Knochenmarknische für die HSCs schaffen.

"Dies ist die erste Demonstration, dass eine Art von Stammzellen eine andere Art von Stammzellen regulieren kann", sagt CSHL-Wissenschaftler Grigori Enikolopov, Ph.D. "Ein detailliertes Verständnis darüber zu haben, wie HSCs in der Nischen-Mikroumgebung geh alten werden, bietet neue Möglichkeiten, diese Zellen besser für therapeutische Zwecke zu nutzen."

Der Weg zu dieser Entdeckung geht auf Enikolopovs Bemühungen zurück, zuverlässige Methoden zur Unterscheidung von Stammzellen von anderen Zelltypen zu entwickeln. Zuvor fand seine Gruppe heraus, dass verschiedene Arten von Stammzellen ein Protein namens Nestin exprimieren. In den letzten Jahren haben sie Stammzellpopulationen entdeckt und analysiert, die sich in Nischen im ganzen Körper befinden, indem sie gentechnisch so veränderte Mäuse verwendeten, dass Nestin-exprimierende Zellen auch einen fluoreszierenden Marker produzieren, der es ermöglicht, diese Zellen visuell zu verfolgen.

Ein Ort, an dem die CSHL-Forscher diese Nestin-exprimierenden Zellen fanden, war das Knochenmark, aber diese Zellen erwiesen sich als keine HSCs. Um die Identität und Funktion dieser mysteriösen Zellen zu finden, taten sie sich mit einer multiinstitutionellen Gruppe unter der Leitung von Dr. Paul Frenette von der Mount Sinai School of Medicine zusammen, der auch Wissenschaftler der Harvard Medical School und des Albert Einstein College of Medicine angehörten.

Durch die Untersuchung von Knochenmarkschnitten der Nestin-exprimierenden Mäuse und basierend auf dem Vorhandensein verschiedener Moleküle in den darin gefundenen Zellpopulationen identifizierte das Team die Nestin-exprimierenden Zellen als MSCs. Diese Zellen, die den HSCs 10:1 überlegen sind, standen entweder in direktem Kontakt mit den HSCs oder in Clustern um sie herum.

"Diese unmittelbare Nähe deutete darauf hin, dass möglicherweise eine Art molekularer Signalisierung oder Übersprechen stattfindet, die die HSC-Erh altung steuern könnten", erklärt Enikolopov, der die Folgen dieser Art von Zell-Zell-Dialog während untersucht hat Gewebe- und Organentwicklung.„Eine Hypothese ist, dass diese Interaktion das Wachstum lenkt und reguliert, indem sie verschiedenen Arten von Zellen beibringt, wo sie sich aufh alten und was sie dort tun sollen.“

Dies scheint zumindest im Knochenmark der Fall zu sein, da die Mitarbeiter herausfanden, dass eine Änderung der Anzahl von MSCs einen entsprechenden Effekt auf die Anzahl von HSCs hat. Die Erhöhung der Anzahl von MSCs durch die Injektion von Wachstumshormonen in Mäuse führte dazu, dass sich die Anzahl der HSCs verdoppelte. Auf die Hemmung der MSC-Proliferation durch Infusionen von wachstumshemmenden Proteinen folgte dagegen ein Rückgang der HSC-Zahlen.

Die Mitarbeiter untersuchten auch die Folgen der vollständigen Ausrottung von Knochenmark-MSCs mit Hilfe genetischer Werkzeuge, die in Enikolopovs Labor entwickelt wurden. Die CSHL-Wissenschaftler erschufen Mäuse, in denen nur Nestin-exprimierende Zellen – die MSCs – darauf programmiert waren, einen Rezeptor für ein Toxinmolekül zu tragen. Die Injektion von Mäusen mit dem Toxin löschte somit selektiv die MSCs aus. Als Ergebnis beobachteten die Wissenschaftler eine vierfache Verringerung der Zahl der HSCs im Knochenmark dieser Mäuse.In Abwesenheit von Knochenmark-MSCs gelang es auch einer großen Anzahl von HSCs, die den Mäusen injiziert wurden, nicht, ihren Weg zum Knochenmark zu finden.

Die Mitarbeiter fanden heraus, dass genetische Faktoren, die für die Aufrechterh altung von HSC unerlässlich sind, in den benachbarten MSCs stark konzentriert sind. „Die Expression dieser Faktoren ist in den MSCs mindestens 500-mal höher als in anderen Knochenmarkszellen, was zeigt, warum HSCs so stark von den MSCs abhängig sind“, sagt Enikolopov.

"Diese Ergebnisse sind ein definitiver Hinweis darauf, dass die MSCs für die Aufrechterh altung der HSC sowie für ihre Ansiedlung im Knochenmark erforderlich sind", sagt Tatyana Michurina, Ph.D., eine Forscherin in Enikolopovs Labor, die eine Expertin ist sowohl auf MSCs als auch auf HSCs. "Nachdem ich sie jahrelang als getrennte Einheiten untersucht hatte, war es so überraschend zu entdecken, dass es die MSCs waren, die den HSCs halfen, stammähnlich und primitiv zu bleiben."

"Diese Ergebnisse legen nahe, dass wir, wenn wir die Nische kontrollieren können, auch die HSC-Population darin manipulieren können", sagt Enikolopov.Die pharmakologische Ausrichtung auf die Nische könnte dazu beitragen, die Stammzellenproduktion für den Einsatz in Regenerationstherapien zu verbessern oder unerwünschte Ereignisse wie Leukämie oder andere Erkrankungen abzuwehren, bei denen sich Stammzellen außer Kontrolle vermehren.

Die CSHL-Forscher wurden durch ein Stipendium des National Institute of Mental He alth und einen großzügigen Beitrag des Ira Hazan Fund unterstützt.

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