Proteine, die mit Alzheimer, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, in Verbindung gebracht werden, die sich bei normalem Altern verklumpen

Proteine, die mit Alzheimer, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, in Verbindung gebracht werden, die sich bei normalem Altern verklumpen
Proteine, die mit Alzheimer, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, in Verbindung gebracht werden, die sich bei normalem Altern verklumpen
Anonim

Bei neurodegenerativen Erkrankungen treten Klumpen unlöslicher Proteine ​​im Gehirn der Patienten auf. Diese Aggregate enth alten Proteine, die für jede Krankheit einzigartig sind, wie z. B. Amyloid Beta bei der Alzheimer-Krankheit, aber sie sind mit kleinen Mengen vieler anderer unlöslicher Proteine ​​verflochten, die normalerweise in einer löslichen Form in gesunden jungen Menschen vorhanden sind. Jahrelang wurde angenommen, dass diese anderen Proteine ​​zufällige Einschlüsse in den Aggregaten sind, ähnlich wie eine Meeresschildkröte in einem Fischnetz gefangen werden könnte.

Jetzt berichten Forscher der University of California, San Francisco, in einer überraschenden neuen Erkenntnis, dass viele der Proteine, die als Nebenbestandteile von Krankheitsaggregaten vorhanden sind, tatsächlich als normaler Teil des Alterns bei gesunden Menschen zusammenklumpen.

Die Entdeckung im Spulwurm C. elegans widerlegt eine weit verbreitete Annahme, dass das Vorhandensein von unlöslichen Proteinen nur bei degenerativen Erkrankungen auftritt und dass die Hauptproteine, die traditionell mit jeder Krankheit in Verbindung gebracht werden (wie Amyloid Beta bei der Alzheimer-Krankheit), die nur diejenigen, die Auswirkungen haben könnten.

Die Forschung zeigte, dass eine Vielzahl gängiger löslicher Proteine, wie sie für das Wachstum verantwortlich sind, bei Tieren mit zunehmendem Alter unlöslich werden und Aggregate bilden können. Darüber hinaus zeigte die Forschung, dass Genmanipulationen, die die Lebensdauer von C. elegans verlängern, verhindern, dass diese häufigen Proteine ​​verklumpen.

Die Ergebnisse erscheinen in der Ausgabe der Zeitschrift PLoS Biology vom 11. August 2010.

"Wenn Sie Menschen mit Alzheimer nehmen und sich ihre Aggregate ansehen, gibt es viele andere Proteine ​​in dem Klumpen, denen niemand viel Aufmerksamkeit geschenkt hat", sagte die UCSF-Biochemikerin Cynthia Kenyon, PhD, Direktorin des Larry L. Hillblom Center for the Biology of Aging an der UCSF und leitender Autor des Artikels. „Es stellt sich heraus, dass etwa die Hälfte dieser Proteine ​​aggregierte Proteine ​​sind, die als normaler Bestandteil des Alterns unlöslich werden.“

Das Team fand heraus, dass diese anderen unlöslichen Proteine ​​in Gegenwart von Proteinen, die für die Huntington-Krankheit spezifisch sind, tatsächlich den Verlauf der Krankheit beschleunigten, was darauf hindeutet, dass sie für ihr Fortschreiten von grundlegender Bedeutung sein könnten.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die weit verbreitete Unlöslichkeit und Aggregation von Proteinen ein inhärenter Teil des Alterns ist und dass sie sowohl die Lebensdauer als auch neurodegenerative Erkrankungen beeinflussen kann, sagte Kenyon.

Das Vorhandensein von unlöslichen Proteinaggregaten ist seit langem als Kennzeichen solcher neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Huntington und amyotropher Lateralsklerose (ALS) bekannt.Das Team unter der Leitung von Erstautorin Della C. David, PhD, Postdoktorandin am UCSF Department of Biochemistry and Biophysics, stellte eine einfache Frage, die noch nie angesprochen worden war: Bilden normale Proteine ​​unlösliche Klumpen, wenn normale, gesunde Menschen altern?

Sie identifizierten ungefähr 700 Proteine ​​in einem C. elegans-Wurm, die mit zunehmendem Alter des Tieres unlöslich werden. Diese unlöslichen Proteine ​​sind in den Aggregaten, die bei der menschlichen Neurodegeneration gefunden werden, stark überrepräsentiert, schreiben die Forscher in ihrer Arbeit. Sie fanden heraus, dass viele der Proteine, die unlöslich wurden, bereits dafür bekannt waren, den Alterungsprozess zu beschleunigen und die Aggregation der wichtigsten Krankheitsproteine ​​zu beeinflussen. Doch selbst bei gesunden, alternden Würmern neigten diese Proteine ​​dazu, zu verklumpen und harte, steinartige Strukturen zu bilden.

Das Team fand heraus, dass diese Aggregation signifikant verzögert oder sogar gestoppt wurde, indem die Insulin- und IGF-1-Hormonaktivität reduziert wurde, deren Reduktion bekanntermaßen die Lebensdauer von Tieren verlängert und das Fortschreiten der Huntington- und Alzheimer-Krankheit in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen verzögert Krankheiten.

Während es unbestreitbare Unterschiede zwischen Würmern und Menschen gibt, hat der Spulwurm C. elegans (Caenorhabditis elegans) oft den Weg bereitet, um unser Verständnis der menschlichen Biologie voranzubringen, insbesondere in Bereichen wie dem Mechanismus des Zelltods und den Insulinwegen, die an Krebs und Alterung beteiligten Gene.

Einige dieser Fortschritte stammen aus Kenyons Labor, darunter die Entdeckung, dass das Blockieren der Aktivität eines einzelnen Gens in C. elegans die Lebensdauer des Tieres verdoppelte. Das als daf-2 bekannte Gen codiert einen Rezeptor für Insulin sowie für IGF-1. Es wurde seitdem gezeigt, dass dieselben oder verwandte Hormonwege die Lebensdauer bei Fruchtfliegen und Mäusen beeinflussen, und es wird angenommen, dass sie die Lebensdauer bei Menschen beeinflussen.

Co-Autoren des Artikels sind Michael P. Cary, ebenfalls in der UCSF-Abteilung für Biochemie und Biophysik; Noah Ollikainen, im UCSF-Graduiertenprogramm für biologische und medizinische Informatik; und Jonathan C. Trinidad und Alma L. Burlingame, beide mit der Mass Spectrometry Facility in der UCSF-Abteilung für pharmazeutische Chemie.

Die Forschung wurde durch Stipendien des Schweizerischen Nationalfonds und der Larry L. Hillblom Foundation unterstützt. Die Arbeit wurde außerdem durch das UCSF-Programm für bahnbrechende biomedizinische Forschung und die National Institutes of He alth unterstützt. Die Autoren haben erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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