Wissenschaftler identifizieren neue Arzneimittelstrategie gegen Fragiles-X-Syndrom

Wissenschaftler identifizieren neue Arzneimittelstrategie gegen Fragiles-X-Syndrom
Wissenschaftler identifizieren neue Arzneimittelstrategie gegen Fragiles-X-Syndrom
Anonim

Forscher der Emory University School of Medicine haben eine potenzielle neue Strategie zur Behandlung des fragilen X-Syndroms identifiziert – der häufigsten erblichen Ursache geistiger Behinderung.

Die Forscher haben herausgefunden, dass eine Klasse von Medikamenten namens Phosphoinositid-3 (PI3)-Kinase-Inhibitoren Defekte in der Anatomie von Neuronen korrigieren kann, die in einem Mausmodell des Fragile-X-Syndroms beobachtet wurden. In Experimenten mit kultivierten Neuronen aus dem Hippocampus, einer Gehirnregion, die an Lernen und Gedächtnis beteiligt ist, konnten die Medikamente das normale Aussehen und die normale Proteinproduktion an Synapsen wiederherstellen, den Verbindungen zwischen Zellen, an denen chemische Kommunikation stattfindet.

Die Ergebnisse, die online im Journal of Neuroscience veröffentlicht wurden, legen nahe, dass PI3-Kinase-Inhibitoren dazu beitragen könnten, das Lernen und die Kognition bei Personen mit fragilem X-Syndrom zu verbessern.

"Dies ist ein wichtiger erster Schritt hin zu einer neuen therapeutischen Strategie für das Fragile-X-Syndrom, die den zugrunde liegenden molekularen Defekt behandelt, und sie könnte breiter auf andere Formen von Autismus anwendbar sein", sagt Seniorautor Gary Bassell, Professor für Zellbiologie und Neurologie an der Emory University School of Medicine. Er fügt hinzu, dass seine Gruppe kürzlich mit Experimenten im Mausmodell begonnen hat, um die Auswirkungen von PI3-Kinase-Inhibitoren auf Verh altensweisen im Zusammenhang mit dem Fragile-X-Syndrom zu untersuchen.

Die Erstautorin der Arbeit ist Postdoktorandin Christina Gross. Zu den Mitarbeitern gehörten Keqiang Ye, PhD, außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin, und Stephen Warren, PhD, Professor und Vorsitzender für Humangenetik.

In den Vereinigten Staaten ist das fragile X-Syndrom die häufigste bekannte Ein-Gen-Ursache für Autismus und macht zwischen zwei und fünf Prozent der Fälle aus.Mutationen im PTEN-Gen und in Genen für tuberöse Sklerose, die beim Menschen zu Autismus führen können, stören auch die Signalübertragung des PI3-Kinase-Signalwegs, sagt Bassell. Diese Verbindung legt nahe, dass die Hemmung der PI3-Kinase eine praktikable Strategie zur Behandlung von Personen mit Mutationen sein könnte, die diesen Signalweg beeinflussen.

Während klinische Studien an Menschen, die die Wirksamkeit einer anderen Klasse von Medikamenten, metabotropen Glutamatrezeptor-Antagonisten, gegen fragiles X testen, in vollem Gange sind, sagt Bassell, "der neue Ansatz könnte einen anderen Weg bieten, um die überaktiven Signale zu beruhigen, und auch stellt die Empfindlichkeit des Glutamatrezeptors wieder her, die in fragilem X verloren geht."

Die genetische Mutation, die für fragiles X verantwortlich ist, verhindert die Produktion eines RNA-bindenden Proteins, FMRP, das die Produktion vieler anderer Proteine ​​an Synapsen von Gehirnzellen reguliert. Das Fehlen von FMRP führt zu einer überaktiven Signalübertragung und Proteinproduktion an Synapsen.

"Der Schwerpunkt auf diesem Gebiet lag auf Glutamat-Rezeptor-Antagonisten", sagt Bassell. „Die Auswirkungen auf die Glutamatrezeptor-Signalgebung sind ein großes Stück zerbrechliches X, aber sie sind nicht das einzige Stück.“

An ihren Synapsen produzieren fragile X-Neuronen wahllos Proteine ​​im Vergleich zu nicht betroffenen Neuronen, sagt er. Die „überbordende“Proteinproduktion führt zu strukturellen Veränderungen an ihren Synapsen, einschließlich einer Überfülle an dendritischen Stacheln. Diese Stacheln sind kleine Vorsprünge, die elektrische Signale an benachbarte Neuronen übertragen und zur Kommunikation zwischen einzelnen Neuronen im Gehirn beitragen.

Gross und Bassell entdeckten, dass in Zellen von Mäusen, in denen das FMRP-Gen deletiert wurde, das Enzym PI3-Kinase dreimal aktiver ist. PI3-Kinase reguliert die Proteinsynthese als Reaktion auf die elektrochemischen Signale, die Neuronen einander senden. Die Autoren zeigten, dass die Reduzierung der PI3-Kinase-Aktivität in fragilen X-Neuronen das normale Niveau sowohl der Proteinsynthese als auch der dendritischen Spine-Dichte wiederherstellen kann.

PI3-Kinase-Inhibitoren werden bereits auf ihre krebshemmenden Eigenschaften untersucht, und einige Medikamente dieser Art, wie z. B. Wortmannin, können für normale Zellen toxisch sein.Bassell merkt an, dass diese Art von Medikamenten in niedrigen Dosen verwendet werden müssten, um nur die durch fragiles X verursachte übermäßige Signalisierung der Proteinproduktion zu dämpfen. Die von seinem Team getesteten Medikamente waren bei der Korrektur von fragilen X-Moleküldefekten in fünfmal geringerer Konzentration als die normalerweise verwendeten wirksam und reduzierten die Proteinproduktion in normalen Zellen nicht.

Bassell geht davon aus, dass Medikamente, die vorzugsweise den nur in Neuronen vorhandenen Subtyp der PI3-Kinase hemmen, als neuartige therapeutische Strategie vielversprechender sind.

"Einige dieser Subtyp-spezifischen Medikamente stehen Forschern bereits zur Verfügung, und wir sind an den Bemühungen beteiligt, diese spezifischeren Medikamente im Fragile-X-Mausmodell zu testen", sagt er.

"Dies ist eine wirklich aufregende Zeit für die Fragile-X-Forschung, weil Fortschritte in einem schnellen Tempo stattfinden", sagt Gross. „Ich freue mich darauf, unsere Theorie dieser mechanistischen Verbindung zwischen fragilem X und Autismus zu testen, was darauf hindeutet, dass eine spezifische medikamentöse Behandlung breit anwendbar sein könnte."

Die Forschung wurde von den National Institutes of He alth und der National Fragile X Foundation unterstützt.

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